(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 105030718 A (43)申请公布日 2015.11.11
(21)申请号 201510506618.X(22)申请日 2015.08.18
(71)申请人石家庄格瑞药业有限公司
地址050801 河北省石家庄市高新技术产业
开发区珠峰大街81号(72)发明人张兴军 张梓楠 成新红(51)Int.Cl.
A61K 9/32(2006.01)A61K 31/427(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61P 9/12(2006.01)
权利要求书1页 说明书7页
(54)发明名称
一种盐酸阿罗洛尔制剂及其制备方法(57)摘要
本发明公开了一种盐酸阿罗洛尔制剂，其由包衣膜和片芯组成，其中所述片芯由如下重量百分含量的成分制备而成：盐酸阿罗洛尔10%，填充剂83~88%，粘合剂1~5%，润滑剂0.2~2%；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述包衣膜由占片芯重量1.5~2.5%的水溶性薄膜包衣粉制成。本发明提供的盐酸阿罗洛尔制剂改变了现有产品糖衣片工艺复杂，质量不稳定，不能快速起效降压等问题，产品溶出良好，稳定性提高，快速起效，且适合于高血压并发糖尿病病人服用。
C N 1 0 5 0 3 0 7 1 8 A CN 105030718 A
权 利 要 求 书
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1.一种盐酸阿罗洛尔制剂，其特征在于：由包衣膜和片芯组成，其中所述片芯由如下重量百分含量的成分制备而成：盐酸阿罗洛尔10%，填充剂83~88%，粘合剂1~5%，润滑剂0.2~2%；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述包衣膜由占片芯重量1.5~2.5%的水溶性薄膜包衣粉制成。
2.根据权利要求１所述的盐酸阿罗洛尔制剂，其特征在于：所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的盐酸阿罗洛尔制剂，其特征在于：所述填充剂为乳糖、微晶纤维素和淀粉按照重量比例（60~70）（：10~20）（0~10）：混合而成。
4.根据权利要求3所述的盐酸阿罗洛尔制剂，其特征在于：所述填充剂为乳糖、微晶纤维素和淀粉按照重量比例（60~65）（：13~18）（5~10）：的比例混合而成。
5.根据权利要求4所述的盐酸阿罗洛尔制剂，其特征在于：所述填充剂为乳糖、微晶纤维素和淀粉按照重量比例60：（13~18）：10的比例混合而成。
6.根据权利要求2所述的盐酸阿罗洛尔制剂，其特征在于：所述粘合剂选自羟丙基纤维素或聚维酮。
7.根据权利要求2所述的盐酸阿罗洛尔制剂，其特征在于：所述水溶性薄膜包衣粉为欧巴代胃溶型包衣粉。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的盐酸阿罗洛尔制剂，其特征在于：由如下步骤制备而成：
（1）将盐酸阿罗洛尔、填充剂和粘合剂混合均匀，加水制软材；（2）制粒，50~70℃干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压片；（3）将水溶性薄膜包衣粉溶于水制成重量百分含量为8~15%的包衣液，包衣即得。9.根据权利要求8所述的盐酸阿罗洛尔制剂，其特征在于：步骤（3）中的包衣液中水溶性薄膜包衣粉的重量百分含量为10~12%。
10.根据权利要求1~7中任一项所述的盐酸阿罗洛尔制剂的制备方法，其特征在于：由如下步骤制备而成：
（1）将盐酸阿罗洛尔、填充剂和粘合剂混合均匀，加水制软材；（2）制粒，50~70℃干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压片；（3）将水溶性薄膜包衣粉溶于水制成重量百分含量为8~15%的包衣液，包衣即得。
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说 明 书
一种盐酸阿罗洛尔制剂及其制备方法
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技术领域
本发明属医药制造领域，涉及一种抗高血压药物制剂，具体地涉及一种盐酸阿罗洛尔制剂及其制备方法。
[0001]
背景技术
高血压是心脑血管疾病的主要危险因素。高血压病为最常见的心血管疾病，分为
原发性高血压病及继发性高血压，其中原发性高血压病占95%以上。以高血压病为首要临床表现的综合征就是原发性高血压病。据估计，目前全世界高血压患者高达6亿。在中国，高血压病患病率呈现逐年升高的趋势。估计我国每年新增高血压患者1000万人。我国高血压人群中，绝大多数是轻、中度高血压（占90%），轻度高血压占60%以上。我国原发性高血压、心绞痛、快速性心律失常及原发性震颤发病率较高，且近些年还有明显上升趋势，是严重威胁人们特别是中老年人生命健康的常见病，也有向年轻化发展的趋势，已严重威胁人类健康。
[0003] 盐酸阿罗洛尔由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市，1996年该公司向中国进口盐酸阿罗洛尔片，为糖衣片，商品名为Almarl ®（阿尔马尔）。盐酸阿罗洛尔被称为第4代β受体阻滞剂，是β受体阻滞剂的一线药物。临床主要用于治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。本品是一种选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂，兼有微弱的α1-肾上腺受体阻滞作用，可在降压的同时抑制α-肾上腺素受体兴奋，降低交感神经的张力，降压效果更理想，更适用于青少年高血压的治疗。此外，阿罗洛尔可通过阻断β受体，抑制亢进的心功能，减少心肌耗氧量，纠正心肌的氧气供需不均状态，具有抗心绞痛作用。本品还具有抗心律失常和抗震颤作用。
[0004] 众所周知传统糖浆包衣工艺，把以滑石粉、蔗糖、明胶或阿拉伯胶、高岭土为主的多种与药物治疗毫无关系的辅料附加在药物片芯的表层，使糖衣片有效药物片芯额外增重达到50-100%，因此，长期服用会对人体造成极大危害尤其是对糖尿病患者。高血压的患者比正常人发生血糖升高的几率大，同时许多高血压患者同时伴有高血糖和高血脂的症状，由于需要长期服药，糖衣片会受到很大限制。同时，糖浆包衣生产过程中也难以避免粉尘飞扬、污染环境，化糖、化胶、添加色素、晾片、物料存放均需占用车间较大空间。且生产工艺复杂，操作过程中大多依赖操作者凭经验，生产和存放过程中，还经常性的容易出现裂片、花班、霉点、崩解超时、含量下降、吸湿性强、不易保存、生产时间和晾片时间长等诸多缺陷，不适于现代化大生产和精确质控。最重要的是，糖衣片因有厚厚糖衣的延迟溶出作用，因此，糖衣片降糖效果起效明显慢于薄膜衣片，对于急需通过药物控制血压改善症状的高血压病人来说非常不利。
[0002]
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备简单易行，不含糖，起效快，溶出效果
好，适合现代工业大生产盐酸阿罗洛尔制剂。
[0005]
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说 明 书
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为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
一种盐酸阿罗洛尔制剂，其由包衣膜和片芯组成，其中所述片芯由如下重量百分含量的成分制备而成：盐酸阿罗洛尔10%，填充剂83~88%，粘合剂1~5%，润滑剂0.2~2%；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述包衣膜由占片芯重量1.5~2.5%的水溶性薄膜包衣粉制成。[0007] 作为本发明的优选方案，本发明所述的盐酸阿罗洛尔制剂，其中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。[0008] 进一步地，上述盐酸阿罗洛尔制剂，其中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素和淀粉按照重量比例（60~70）（10~20）：（0~10）：混合而成。[0009] 进一步地，上述盐酸阿罗洛尔制剂，其中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素和淀粉按照重量比例（60~65）（13~18）：（5~10）：的比例混合而成。[0010] 更进一步地，上述盐酸阿罗洛尔制剂，其中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素和淀粉按照重量比例60：（13~18）：10的比例混合而成。[0011] 本发明所述的盐酸阿罗洛尔制剂中，所述微晶纤维素优选为101型。[0012] 作为本发明的优选方案，本发明所述的盐酸阿罗洛尔制剂，其中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素或聚维酮。
[0013] 作为本发明的优选方案，本发明所述的盐酸阿罗洛尔制剂，其中，所述水溶性薄膜包衣粉为欧巴代胃溶型包衣粉。
[0014] 作为本发明的进一步优选方案，本发明所述的盐酸阿罗洛尔制剂，由如下步骤制备而成：
（1）将盐酸阿罗洛尔、填充剂和粘合剂混合均匀，加水制软材；（2）制粒，50~70℃干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压片；（3）将水溶性薄膜包衣粉溶于水制成重量百分含量为8~15%的包衣液，包衣即得。[0015] 进一步地，上述盐酸阿罗洛尔制剂，其中，步骤（3）中的包衣液中水溶性薄膜包衣粉的重量百分含量为10~12%。
[0016] 本发明还提供所述盐酸阿罗洛尔制剂的制备方法，具体步骤为：
（1）将盐酸阿罗洛尔、填充剂和粘合剂混合均匀，加水制软材；（2）制粒，50~70℃干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压片；（3）将水溶性薄膜包衣粉溶于水制成重量百分含量为8~15%的包衣液，包衣即得。[0017] 进一步地，上述盐酸阿罗洛尔制剂的制备方法，其中，步骤（3）中的包衣液中水溶性薄膜包衣粉的重量百分含量为10~12%。
[0018] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
1、本发明采用薄膜衣技术代替糖衣包衣技术，将包衣部分的增重比例由糖衣的50~100%降低到本发明的2%左右，降低辅料成本，简化工艺，也减轻了糖衣部分对人体的副作用和其他负担，避免了糖衣引湿性导致的稳定性差有关物质增加的问题，提高药品稳定性，避免了糖衣对药物崩解释放的阻碍，与原研药物相比，本发明产品释放明显增快，溶出曲线更加合理，达到快速控制血压的作用；
2、对包衣液配制浓度进行考察，使包出的药片薄膜衣更均匀，各片间溶出曲线差异减小，产品质量均一性更好，服用更安全；
3、本发明合理选择并优化填充剂的种类和用量，在本发明优化的填充剂比例下，即乳
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说 明 书
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糖、微晶纤维素和淀粉重量比例为60：（10~20）（5~15）：时，所得包衣片的更容易崩解，硬度好，可压性好，出现裂片、松片等问题比例明显降低；
4、本发明调整填充剂种类和用量后，不加入崩解剂即能达到良好的崩解效果，降低成本，简化工艺，且解决了崩解剂高引湿性导致产品放置过程中稳定性差，有关物质增高的问题，提高产品稳定性。具体实施方式
[0019] 下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于解释本发明技术方案，但不作为对本发明的限定。[0020] 实施例1
处方：
制法：（1）将盐酸阿罗洛尔、填充剂和粘合剂混合均匀，加水制软材；（2）制粒，55~60℃干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压片；（3）将水溶性薄膜包衣粉溶于水制成重量百分含量为12%的包衣液，包衣即得。[0021] 实施例2~10
处方：
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制法：
（1）将盐酸阿罗洛尔、填充剂和粘合剂混合均匀，加水制软材；（2）制粒，55~60℃干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压片；（3）将水溶性薄膜包衣粉溶于水制成重量百分含量为12%的包衣液，包衣即得。[0022] 实施例11~12
处方：
制法：（1）将盐酸阿罗洛尔、填充剂和粘合剂混合均匀，加水制软材；（2）制粒，55~60℃干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压片；
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（3）将水溶性薄膜包衣粉溶于水制成重量百分含量为12%的包衣液，包衣即得。[0023] 实施例13~15和对比例1~2
处方和制法与实施例2相同，仅将制粒后的干燥温度调整如下：
结果显示，干燥温度低于50℃时，干燥效率过低，干燥温度高于70℃时，有关物质明显增加，单杂超过0.1%，总杂超过0.2%，且产品放置过程中有关物质容易超标（见实施例20），给安全用药带来风险，因此干燥温度宜控制在50~70℃。[0024] 实施例16~18和对比例3~4
处方与实施例2相同，制法中仅包衣液配制浓度如下表，其他均与实施例2相同：
结果显示，包衣液浓度低于5%时，包衣时间过长，生产效率低，且包衣膜不易成膜，包衣液浓度高于15%时，包衣过程中膜厚度不均匀，生产过程不易控制，产品容易报废，且不同片之间溶出差异大，因此，包衣液浓度应控制在8~15%之间。[0025] 实施例19 溶出度试验
分别取实施例1~12所的样品和上市原研制剂阿尔马尔，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法），以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，经60分钟时，自5、10、15、30、45和60min取样，每次取溶液20ml，经孔径为0.45µm的滤膜滤过，弃去初滤液10ml，取续滤液作为供试品溶液；另取经105℃减压干燥4小时的盐酸阿罗洛尔对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含10µg的溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A），在315nm波长处测定吸光度，计算出每片的溶出量。测定结果如下：
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上表结果表明，盐酸阿罗洛尔糖衣片（阿尔马尔 ®）比本发明盐酸阿罗洛尔薄膜衣片的溶出慢，分析原因为糖衣片具有溶解延迟作用，导致溶出较慢；本发明实施例中药品均能在15min中内溶出85%以上，属于溶出较为理想的口服制剂，尤其对于快速控制血压有重要意义。
[0026] 实施例20 稳定性试验
本发明实施例2、15样品、对比例2样品和阿尔马尔糖衣片在0、3、6、9、12和24个月分别取样测定外观、有关物质和含量，取第24月的稳定性结果列表，结果表明，本发明产品稳定性良好，与原研糖衣片（阿尔马尔 ®）相比更加稳定，结果如下：
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以上试验结果可知，本发明实施例产品与原研阿尔马尔相比，放置过程中有关物质增长缓慢，产品更加稳定；另外，本发明工艺中，颗粒干燥温度在70℃以下时，样品放置24个月质量稳定，温度超过70℃杂质增长较快。[0027] 实施例21 硬度测定
取本发明实施例1~10和阿尔马尔糖衣片样品各10片，测定硬度，记录数据如下：
从试验结果可知，片剂硬度对于溶出度，脆碎度，以及储存、运输过程中稳定性均有一定影响，本发明实施例硬度在5~8kg内，符合片剂的一般要求。
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