罂粟碱的临床及药理作用研究进展

维普资讯 http://www.cqvip.com 生旦垫　Ｉ　９月第６卷第９期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２００６，Ｖ０Ｉ　６，Ｎ０．９　罂粟碱的临床及药理作用研究进展　刘绪文孙云廷　罂粟碱的通用名为盐酸罂粟碱（ｐａｐａｖｅｒｉｎｇｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏ－　后６　ｈ，１…３　５　７　ｄ观察局部组织变化，根据股动脉直径的变　ｉｆｄｅ），是一种鸦片类生物碱，化学名称为１一［（３，４一二甲氧基　苯基）甲基卜６，７一二甲氧基异喹啉盐酸盐，为血管扩张药．罂　粟碱对血管、心脏或其他平滑肌有直接的非特异性松弛作　用。其ＩＩ缶床应用广泛，但机制研究不多。现将ｌＯ年来罂粟碱　的临床及药理学作用研究综述如下。　１霉粟碱的抗血管痉挛作用　动物实验研究发现，罂粟碱能明显缓解脑血管痉挛。罂粟　碱对非痉挛与痉挛脑动脉都有扩张作用。对其他血管也有预　防和治疗其痉挛的作用。刘芳龄等…使用２次经枕骨大孔注　入新鲜自体动脉血致蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛　（ＤＣＶＳ）狗的动物模型。将尼莫地平配制成１０　ｍｏｌ／Ｌ浓度。　罂粟碱配制成１０　ｍｏｌ／Ｌ浓度，将两种不同的血管扩张药物　直接应用于正常和ＤＣＶＳ狗动物模型的基底动脉上。结果发　现尼莫地平与罂粟碱对痉挛动脉都有明显的扩张作用（ｐ：　ｌ９．２７４４，Ｐ＜Ｏ．Ｏ１），但尼莫地平对ＤＣＶＳ狗的痉挛动脉无扩张　作用，罂粟碱对痉挛动脉有轻度扩张作用。说明罂粟碱对非痉　挛与痉挛动脉都有扩张作用，但其扩张血管作用的时效短。张　跃伟等［２１建立兔的迟发性脑血管痉挛模型。分别于蛛网膜下腔　出血后第４天和第７天进行血管内治疗．观察治疗前后血浆　和脑脊液（ＣＳＦ）中内皮素１（ＥＴ－Ｉ）含量变化。结果发现两组动　物中血管内治疗后２４　ｈ神经功能缺失症状改善组（有效组）　血浆和ＣＳＦ中ＥＴ－ｌ含量较治疗前显著降低（　．Ｏ１）；神经功　能缺失症状无改善组（无效组）治疗前后ＥＴ．１含量均无显著　变化（　如．ｏ５）。结论表明，通过兔椎动脉内灌注罂粟碱治疗兔　迟发性脑血管痉挛是有效的。治疗前后血浆和ＣＳＦ中ＥＴ－ｌ含　量变化与该方法疗效之间存在显著相关。贺道华等［３］采用枕大　池注入自体动脉血建立兔脑血管痉挛动物模型。然后分成４　组，分别采用经颈内动脉、周围动脉和静脉给予不同的药物．　在蛛网膜下腔￣Ｉ１（ＳＡＨ）形成前、形成后第３天及第ｌ４天分　别测量颈内动脉颅内段血流速度（ＢＦＶ）、颈内动脉颅内段管　径，并在光镜下观察颈内动脉颅内段及大脑组织病理变化。　结果发现罂粟碱颈动脉内注射组的ＢＦＶ较罂粟碱静脉内、尼　莫地平动脉或静脉注射组的ＢＦＶ明显降低。管径增加。病理　变化最轻。结论表明，罂粟碱经颈内动脉注射在晚期的解痉　效果优于罂粟碱静脉注射，也优于尼莫地平动脉或静脉注　射。王培吉等　应用弹力输液泵（ＣＰＡ）将罂粟碱和利多卡因　直接缓慢持续注入家兔股动脉吻合口周围，每日３－４次。术　作者单位．．２７３１００山东省曲阜市人民医院药剂科（刘绪文）；滨　州医学院中西医结合临床教研室（孙云廷）　化及血栓形成情况了解股动脉痉挛的发生情况。结果发现经　冰块冷敷和烟熏处理３０　ａｒｉｎ后，Ａ组（局部给药）、Ｂ组（肌肉　注射）家兔股动脉直径变化较小，Ｃ组（局部生理盐水）家兔股　动脉直径较正常缩小３０％－－４０％，呈痉挛状态，Ａ组、Ｂ组与ｃ　组比较均差异有统计学意义；Ａ组的２Ｏ条股动脉经血管吻合　术后均通畅，Ｂ组有ｌ９条血管通畅．而Ｃ组则有ｌ６条血管通　畅。认为利用ＰＣＡ泵在微小血管吻合口周围给予罂粟碱和利　多卡因可有效地预防与治疗血管痉挛。芦奕等［５１用二次枕大　池注血法制作日本大耳白兔症状性脑血管痉挛模型，经一俱ＩＪ　椎动脉用微量泵持续灌注罂粟碱。结果持续灌注罂粟碱２．５　ｄ基底动脉造影直径和神经系统损害症状级别与治疗前比较　有明显改善（Ｐ＜０．０１），对照组无明显改善（Ｐ－￣Ｏ．０５）。对照组基底　动脉、脑组织结构改变明显，治疗组基本正常。认为动脉持续　灌注罂粟碱有预防迟发性脑血管痉挛的作用。蒋栋毅等［６１经　额颞开颅。Ｗｉｌｌｉｓ环前部２次注血制成兔ＳＡＨ模型。该模型引　起的脑血管痉挛发生率达１００％，脑组织中水含量在ＳＡＨ后　有不同程度升高，基底动脉（ＢＡ）也发生不同程度病理改变。　血清中白细胞介素（ＩＬ）一６含量３　ｄ时有明显升高，７　ｄ时达　高峰，至ＳＡＨ后１４　ｄ时仍维持较高水平：肿瘤坏死因子　（ＴＮＦ）－ａ含量在各时间段变化不明显。罂粟碱治疗后。痉挛　动脉有明显的扩张，早期治疗效果明显。治疗组血清中ＩＬ一６　含量较同期ＳＡＨ组低。而ＴＮＦ—ｄ含量在各组中差异无统计　学意义。结论：罂粟碱对治疗ＳＡＨ后ＣＶＳ疗效确切。能显著　扩张血管，减轻缺血性脑水肿及病理变化。ＳＡＨ后早期治疗　的效果更为明显。血清中ＩＬ－６水平与ＣＶＳ程度呈正相关。提　示免疫炎症反应与ＣＶＳ的发生存在一定关系。早期联合应用　免疫抑制剂，可望进一步提高罂粟碱治疗ＣＶＳ的疗效。　不仅动物实验证实罂粟碱有抗血管痉挛作用，药理学研　究和ＩＩ缶床研究也得出同样的结论。郑毅等［７］对非体外循环冠　状动脉旁路手术（ＯＰＣＡＢ）１９例患者，应用无接触外科技术获　取自体桡动脉，保留未处理的远段０．８—１．５　ｃｍ。应用血管环灌　流技术（ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ）比较不同保存液的抗痉挛作用和预防痉挛　作用。血管环灌流实验显示。在对痉挛状态桡动脉的舒张能力　方面，罂粟碱溶液可以在１０　ｍｉｎ内１００％￣张血管。在预先浸　泡处理桡动脉４５—６０　ｍｉｎ后。血管保存液可以有效地预防离　体桡动脉的痉挛，认为罂粟碱溶液有较好的抗血管痉挛作　用。周金良等㈨将３６例患者均分为２组．一组用尼莫地平灌　洗。一组用罂粟碱灌洗。术中采用多普勒探头分别探测分离　侧裂前、经尼莫地平或罂粟碱术野灌洗前、经尼莫地平或罂　维普资讯 http://www.cqvip.com ・６９８・　中国药物与临床２００６年９月第６卷第９期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２００６，Ｖｏｌ　６，Ｎｏ．９　粟碱术野灌洗　备１０　ｍｉｎ大脑中动脉的血流速度变化。结果　发现尼莫地平、罂粟碱明　术中灌洗前后大脑中动脉血流速　度均明显下降，但两红ｉ之『ｕ］对于缓解血管痉挛差异无统计学　意义。结论：尼莫地平同罂粟碱术中灌洗安全、有效，可以显　著缓解大脑中动脉的血管痉挛。　２扩张血管的作用　动物实验研究表明，罂粟碱具有扩张血管的作用，这对提　高手术效果有十分重要的意义。栾杰等＿９＿以小型猪为实验动　物，将罂粟碱霜用于组织扩张过程，分别与罂粟碱全身给药　和囊内导入２种方式以及常规扩张进行对照．观察在扩张前　后及给药前后扩张皮肤的组织血流量以及扩张皮瓣成活长　度的差异。结果发现扩张注水前外用组皮肤血流量值较其他　组明显较高（Ｐ＜０．０５）；在扩张后外用组较其他各组仍处于较　高水平（Ｐ＜０．０１）：给药前外用组皮肤血流量值较其他两组高　（Ｐ＜０．０５）；术后１０　ｄ外用组平均皮瓣成活长度与导人组、肌　肉注射组、对照组之间差异有统计学意义（Ｐ＜０．０１）：外用组扩　张包膜组织中罂粟碱的平均含量为（３．５，１．２）ｍｇ／ｇ．其他各组　包膜组织中及各组动物血液中均检测不到罂粟碱含量。结　论：外用罂粟碱霜剂能够透过皮肤并有效地发挥扩张血管的　作用．从而增加扩张皮肤的血流量，增加扩张皮瓣的成活长　度．对于扩大组织扩张术的应用范围、减少并发症、提高手术　效果有重要的应用价值。李景文等＿１０］采用器官槽法，研究分　别用重碳酸盐缓冲液（ＫＨ），含０．１　ｍｏｌ／Ｌ尼克地尔的ＫＨ，　含１．２　ｍｏｌ／Ｌ罂粟碱的ＫＨ浸泡大隐静脉血管环１　ｈ．检测三　者平衡后引发的血管收缩舒张反应。结果发现与单纯浸泡于　重碳酸盐缓冲液的血管环相比，含０．１　ｍｏｌ／Ｌ尼克地尔的　ＫＨ、含１．２　ｍｏｌ／Ｌ罂粟碱的ＫＨ中的血管环都能较好地舒张，　后二者之间差异无统计学意义。电镜见含罂粟碱溶液浸泡的　血管内皮细胞有较重的损伤。结论：尼可地尔和罂粟碱对冠　状动脉旁路移植术大隐静脉血管桥都具有良好的舒张功能，　罂粟碱损伤血管内皮。　３墨粟碱的镇痛作用　张元信等Ｅｎ’用不同浓度罂粟碱配伍布比卡因作臂丛麻醉，　研究其对痛觉和运动的阻滞作用。方法：对１７５例无上肢神　经、肌腱和掌指关节损伤的住院患者，采用双盲法随机分为　５组：对照组（１组）用质量分数０．０５的布比卡因（１．５　ｍｇ／ｋｇ）　行臂丛麻醉。观察组（２－５组）在同量布比卡因中，分别加入　０．２５、０．１２５、０．０６２５和０．０３１　２５　ｇ／Ｌ的罂粟碱。均选腋路臂　丛一针法穿刺麻醉给药。结果发现与对照组相比，２－５组的　起效时间按顺序逐渐缩短，维持时间依序延长（Ｐ＜０．０５）；肌　肉收缩、关节活动范围的阻滞程度按序逐渐增强，但均弱于　第１组。结论：罂粟碱有拮抗布比卡因效能的作用，可加快　阻滞臂丛痛觉神经纤维的时间．对运动神经纤维的作用轻　微．药物作用和浓度呈正相关。动物实验也表明，罂粟碱有显　著的镇痛作用。刘永平ｆ１２］采用小鼠扭体法、热板法、甲醛实验　法和电刺激法观察野罂粟碱的镇痛作用。结果发现野罂粟碱　可明显减少重酒石酸锑钾引起的小鼠扭体反应次数、提高５５　℃热板法小鼠疼痛反应的阈值．降低小鼠甲醛实验疼痛反应　积分。小鼠电刺激法镇痛作用的半数有效量（ＥＤ　）为１０．７　（８．２　１２．９）ｍｇ／ｋｇ。结论：野罂粟碱有显著的镇痛作用。　罂粟碱的镇痛机制尚待于进一步深入研究。佟继铭等ｌ１”　通过小鼠甲醛致痛模型，对野罂粟碱（Ｎｕ）的镇痛作用及其机　制进行了研究。结果表明其对甲醛致痛反应的第Ⅱ时相疼痛　反应有显著的抑制作用：高剂量对第１时相疼痛反应也有一　定的抑制作用；其镇痛作用不被纳洛酮所拮抗。一氧化碳　（ＮＯ）含成前体物质Ｌ一精氨酸可部分地抑制Ｎｕ的镇痛作用，　而一氧化氮合成酶（Ｎ０ｓ＞抑制剂Ｌ—ＮＡＭＥ可增强Ｎｕ的镇痛　作用。结果提示Ｎｕ的镇痛作用不是由内源性内啡肽系统介　导的．而可能是通过抑制ＮＯ等参与疼痛反应的炎症介质而　起到镇痛作用的，其确切机制有待进一步研究。　刘永平等＿１４研究证实，野罂粟碱有显著的镇痛作用，阿片　拮抗剂纳洛酮可完全拮抗吗啡的镇痛作用，但不能改变野罂　粟碱的作用．提示野罂粟碱的镇痛作用与内源性阿片系统无　关。ＨＸ精氨酸可部分抑制野罂粟碱的镇痛作用，而ＨＸ硝基　精氨酸甲酯对野罂粟碱的镇痛作用有～定的增强作用。认为　野罂粟碱的镇痛可能部分与抑制ＮＯ的生成释放有关。　４罂粟碱加速组织扩张的药理作用　动物实验表明，外用罂粟碱是一种有效提高组织扩张效　率的辅助组织扩张方式。王洋等Ｈ５】以小型猪为实验动物，并　将其分为用药扩张组和常规扩张组，用药扩张组在组织扩张　过程中外用罂粟碱霜，两组均进行扩张时间和每次可增加的　扩张容量的观测，并在扩张结束后取皮肤试件，进行应力一应　变的测定。结果用药扩张组的平均扩张时间较常规扩张组显　著缩短，其皮肤软组织的黏弹性较常规扩张组有提高和增强　的趋势。认为外用罂粟碱有提高和增强扩张组织黏弹性的趋　势．能加速组织扩张，是一种有效提高组织扩张效率的辅助　组织扩张方式。栾杰等＿１６］以小型猪为实验动物，将罂粟碱霜　用于组织扩张过程．分别与罂粟碱全身给药和囊内导入两种　方式以及常规扩张进行对照，认为外用罂粟碱霜剂能够在组　织内达到有效的药物浓度．抑制扩张包膜中肌成纤维细胞的　功能．从而增加平均注水量，缩短扩张时间，提高扩张效率，　增加扩张皮瓣的成活长度。其作用连续而持久，不增加创伤　和感染机会．是一种安全、有效、简便、可靠的辅助组织扩张　的方式。　５・其他作用　５．１对自体游离植皮片术后晚期挛缩的影响：动物实验表　明，外用罂粟碱霜剂能够抑制自体游离植皮片术后挛缩，提　高植皮效率。王黔等『ｌ７】在每头小型猪背部两侧皮肤制备ｌ０　个２　ｃｍＸ２　ｃｍ创面。从动物腹部正中取２　ｃｍＸ２　ｃｍ的断层皮　片并植于背部创面上．术后２周拆线，取同一动物身上１００％　成活且位置恰好左右侧相对的植皮片共１２对，按左右侧分　成Ａ（罂粟碱治疗组）、Ｂ（空白霜剂对照组）两组。自拆线之日　起．Ａ组每１３在植皮片表面外涂２％罂粟碱霜２次，Ｂ组仅涂　抹空白对照霜剂．量后观察两组植皮片成活后１、３、４、５、６个　月收缩率及植片成活后６个月时的组织学差异。结果Ａ组植　皮片收缩率较Ｂ组明显降低，两组之间差异有统计学意义　维普资讯 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中国药物与临床２００６年９月第６卷第９期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２００６，Ｖｏｌ　６，Ｎｏ．９　（Ｐ＜０．０５）。组织切片显示：Ａ组植皮片成纤维细胞较Ｂ组明显　南大学学报（自然科学版），２０００，２１（１）：１０５—１０８．　减少．微血管数量较Ｂ组数量多．两组之间差异有统计学意　４　王培吉。王雅坤．应用罂粟碱和利多卡因预防与治疗微小血管　义（　０．０５）。结论：外用罂粟碱霜剂能够抑制自体游离植皮片　吻合术后的血管痉挛．延边大学医学院学报，２００５，２８（２）：１２１一　术后挛缩，提高植皮效率。　ｌ２３．　５．２对微循环影响：吕振海等＿ｌ８］选择Ｗｉｓｔａｒ大鼠２０只，随机　芦奕，孙丕通，惠国桢，等．动脉持续灌注罂粟碱对兔脑血管痉　分为两组。实验组：罂粟碱３。１８　ｍｇ＆ｇ，对照组：氯化钠（ＮａＣ１）４　挛的实验研究．江苏医药杂志．２００４，３０（５）：３３４—３３７．　ｍｌ。按ｍｉｓｒａ方法复制肝原位热缺血再灌注模型，恢复再灌注　蒋栋毅。周岱．动脉内灌注罂粟碱治疗脑血管痉挛的实验研究．　后门静脉置管，分别给予罂粟碱、ＮａＣＩ。结果：①热缺血再灌注　苏州医学院学报，２００ｌ，２１（６）：６２１—６２４．　期肝中央静脉直径较复制模型前变窄（尸＜０．０５）、血流速度减　郑毅，万峰，陈或，等．不同血管保存液对人桡动脉血管移植物　的抗痉挛作用．中华实验外科学杂志，２ＯＯ４，２１（８）：１００５—１００６．　慢（　０．０５），肝窦开放数减少（　０．０５）。②热缺血再灌注期用　周金良．黄胜平．尼莫同、罂粟碱术野灌洗治疗侧裂入路术中血　药后较用药前肝中央静脉直径增宽（尸＜０．０５），血流速度加快　管痉挛效果比较．南通医学院学报，２ＯＯ４，２４（３）：３４１—３４２．　（　０．０５），肝窦开放数增多（尸＜０．０５）。③实验组超氧化物歧化　栾杰，唐勇．张旭辉，等．外用罂粟碱霜对扩张皮肤血流量及扩　酶（ＳＯＤ）水平较对照组增高（尸＜０．０５）；丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ）、　张皮瓣成活长度的影响．实用美容整形外科杂志，２００２，１３（４）：　天冬氨酸转氨酶（ＡＳＴ）、乳酸肌氢酶（ＬＯｌ１）水平低于对照组　２０９—２ｌ２．　（　０．０１）。④光镜检查：肝窦扩张程度较对照组明显（　１０　李景文。龙村。高国栋．尼可地尔及罂粟碱对冠状动脉旁路移植　０．０５），肝细胞浊肿变性及肝细胞坏死程度轻于对照组（尸＜　术大隐静脉血管桥血管舒张功能的影响．中国体外循环杂志。　０．０５）。结论：①大鼠肝热缺血再灌注期存在有严重的微循坏　５　６　７　８　９　ｌ　２００５，３（３）：１６４－１６６．２　３　　４　５　６　７　８　障碍和再灌注损伤；＠）ＰＡＰ能有效改善大鼠肝热缺血再灌注　张元信，侯书健，王菊荣，等．罂粟碱对臂丛神经阻滞作用的临　期的微循环障碍，减轻肝组织再灌注损伤；③活体再灌注期　床研究．中华手外科杂志，２０００，１６（２）：１０５—１０７．　经门静脉途径给药对改善肝微循环效果确切、可行。　刘永平．野罂粟碱镇痛作用研究．时珍国医国药，２００５，１６（３）：　１９７—１９８．　６展望　佟继铭．李兰芳，宋成军．野罂粟碱对甲醛致痛反应的镇痛作用　罂粟碱的镇痛作用在临床上广泛应用，但是有关的机制　及其机制．中草药，２００４，３５（９）：１０２９—１０３０．　研究还不是十分深入．其缓解血管痉挛的作用被广泛用于手　刘永平．佟继铭．野罂粟碱镇痛作用及其机制研究．中国临床康　术及脑血管病的临床治疗。对罂粟碱治疗阴茎勃起障碍的临　复，２００５，９（２４）：２３８—２３９．　床观察较多。但机制研究很少，其他方面的试验研究也需进　王洋，吕庆海，霍然，等．罂粟碱加速组织扩张的生物力学研究．　一步开展。　山东医药，２００４，４４（１４）：８－ｌ０．　参考文献　栾杰，诏勇。杨佩瑛，等．外用罂粟碱霜加速组织扩张的实验研　１　刘芳龄，刘多三，饶明俐，等．尼莫地平和罂粟碱对实验性迟发　究．中华整形外科杂志，２００２，１８（１）：２９—３２．　性脑血管痉挛的作用．中华医学杂志，１９９６，７６（２）：１３２—１３４．　王黔，栾杰，王佳琦，等．外用罂粟碱抑制植皮片术后挛缩的实　２　张跃伟，黄正松，王光伟，等．内皮素在血管内治疗迟发性脑血　验研究．中华整形外科杂志，２ＯＯ４，２０（６）：４６２－４６－４．　管痉挛前后含量变化的实验研究．临床放射学杂志，２ＯＯ４，２０　吕振海．顾万清，尚培中．罂粟碱对大鼠肝热缺血再灌注期微循　（７）：５３６－５３８．　环影响的活体观察．中国微循环。２００２，６（５）：２７１—２７５．　３　贺道华，马廉亭．罂粟碱、尼莫同治疗脑血管痉挛的疗效比较．暨　（收稿日期：２００６—０４—２５）　中药复方治疗乳腺增生疾病机制的研究进展　汪建龙　刘久红　乳腺增生病属中医学“乳癖”范畴。是妇女的常见病、多发　良好的效果．笔者就中药复方治疗乳腺增生的机制综述如　病。如不及时治疗。发生癌变的可能性非常大。其基本病因被　下．以便为临床上的治疗提供科学依据。　认为是女性体内内分泌激素平衡失调所致，中医则认为是肝　１改善患病机体的血液流变学状况　胃不和、肝脾两伤、情志抑郁和冲任不调所致。近年来，中药　唐荣等…通过实验发现柴瓜消结汤各剂量组家兔全血黏　复方治疗乳腺增生疾病在临床上得到了广泛的采用，取得了　度、血浆黏度、血沉和红细胞压积均恢复到空白对照组正常　水平，与模型对照组相比差异有统计学意义，表明柴瓜消结　作者单位：０７１０００保定，中国人民解放军第２５２医院药剂科