COPD肌肉代谢与功能障碍相关研究

COPD肌肉代谢与功能障碍相关研究

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一类重要的慢性呼吸系统疾病，其患病人数多，病死率高，呈缓慢进行性发展，严重影响患者的劳动能力及生活质量。在其临床症状中，COPD的肺外效应越来越受到重视，其中骨骼肌功能障碍严重影响到COPD的生活质量及预后，近年来也有许多学者对于COPD功能衰退机理进行了各个方面的研究，本文就COPD肌肉纤维类型，肌蛋白及酶的代谢，线粒体的相关变化进行综述。

标签：慢性阻塞性肺疾病；肌肉功能障碍；肌肉纤维类型；蛋白代谢；线粒体

COPD是以不完全可逆的气流受限为特征的疾病。其主要症状是进行性加重的呼吸困难。表现为肺功能及呼吸功能的损害。然而除了肺部症状以外，COPD还合并肺外症状，其中体重下降，营养不良和骨骼肌功能障碍等常见。而骨骼肌肉萎缩与COPD预后紧密相关，肌肉质量已经是一个可用于预测COPD死亡率的指标。肌肉的大小及力量与其预后息息相关。这使得人们对于COPD肌肉功能衰退进行更深入的研究，包括肌肉纤维类型，肌蛋白及酶的代谢，线粒体的相关变化等。

1 COPD骨骼肌功能

COPD骨骼肌功能下降被认为是多种因素共同作用的结果。目前认为引起COPD肌肉功能损害的因素主要为缺乏体力活动和代谢失调[1]。肌肉功能下降及活动缺乏见于各阶段的COPD中，在气流轻微受限的COPD中也能发现低体力活动与股四头肌萎缩的关系[2]。还有许多其他与骨骼肌肌肉功能减退有关的因素，包括COPD口服皮质类固醇引起的类固醇相关性肌病，低循环睾酮，低氧血症，营养不良，氧化应激以及系统炎症等。

在COPD骨骼肌中存在从I型肌纤维（慢转化氧化型）到IIx型肌纤维（快转化糖酵解型）的改变。I型肌纤维的减少与COPD的严重程度紧密相关。在COPD外周肌肉中关键氧化酶活性降低。而过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）浓度和PGC-1α mRNA[3]的表达在COPD股四头肌中减少，这可能是IIx肌纤维增多的结果。

COPD也伴随肌肉再生能力的下降，在COPD大腿中低横截面上肌肉中的平均端粒长度较健康人明显缩短，并且在肌肉功能相对较好的COPD肌纤维中发现中央核比例明显增高，表示曾经有肌肉再生。虽然上述结论是基于有限的16个COPD样本之上，但是其提供了肌肉受损的COPD肌肉再生功能减低的证据。而肌肉再生的标志如Myf5，MyoD，以及肌细胞生成素在COPD及对照组中相似[5]，也有研究认为这些再生标志物在COPD及对照组以及不同营养状态下的COPD之间有所差异[6-7]。而限制肌肉生长的肌肉生长限制因子在COPD中也有所增高。

肌肉质量通过蛋白合成及分解来调节。在蛋白合成中，有关COPD中的IGF-1-Akt途径对于蛋白合成的影响仍有争议。不同严重程度及营养状态的COPD循环中IGF-1水平与对照组相近，而有研究又证实在急性加重期IGF-1水平下降。两项研究结果的差异可能是由于纳入研究的患者选择和病情的稳定程度不同所致。而在蛋白分解方面，COPD中泛素蛋白酶系统活性增加，可能引起肌肉萎缩[8]。出现肌肉萎缩的COPD还出现atrogin-1 和 MuRF-1，FOXO-1 和FOXO-3水平的增高[9]，它们均可调节肌肉萎缩。COPD股外侧肌及胫骨前肌肉中还存在自我吞噬现象[10]。自噬小体的数量与FEV1呈负相关。自噬溶酶体途径也被认为是引起蛋白减少的因素，从而进一步导致COPD肌肉萎缩。而自噬溶酶体途径和泛素蛋白酶体途径对于COPD肌肉萎缩的具体影响还需要进一步研究。

2 COPD肌肉线粒体功能

COPD肌肉线粒体功能表现出多种改变，包括由氧化到糖酵解代谢的转变，氧化能力的降低（主要由减少的线粒体密度决定），以及活性氧产生的增加，还有许多其他因素的参加。这些改变似乎都与I型肌肉纤维萎缩有关，因为在很大程度上他们可以被解释为I型氧化肌纤维转变为IIx型糖酵解肌纤维的结果，并且，这种改变主要累及自主运动的肌肉，而通常不影响呼吸肌。然而，一些改变并不能完全由肌肉萎缩来解释，比如呼吸肌中存在微小程度的解偶联反应以及产生过多的活性氧，但其中未发现肌纤维类型的变化。股四头肌中活性氧产生的增加以及亚硝化压力可破坏线粒体DNA，改变多种蛋白的功能，是细胞损害的关键因素，活性氧的增加以及亚硝化压力还可作用于线粒体膜及肌浆网上的钙泵，病态开通线粒体通透性转运孔道，从而增加肌肉对坏死或凋亡细胞的敏感性。除了能量代谢以外，COPD骨骼肌也受氨基酸代谢的调节，其可能通过限制谷胱甘肽合成能力削弱抗氧化能力。

COPD肌肉中常见线粒体氧化能力的降低及产生大量活性氧。COPD股四头肌氧化能力减低的主要原因是肌肉纤维中线粒体含量的减少。而线粒体含量减少并不是限制COPD全身肌肉活动的主要因素，活动早期产生过多乳酸及肌肉耐力下降也对于COPD肌肉活动产生间接影响。

活性氧多来源于肺泡巨噬细胞和循环中激活的白细胞，他们都可以释放氧自由基及过氧化氢。活性氧是一种含氧活性化学分子，对于细胞信号传导及维持内稳态都有重要的作用。COPD产生的活性氧大约是正常人的3倍，除产生活性氧的正常途径以外，由于肺部细菌及病毒的感染，炎症反应持续作用线粒体呼吸链，使其产生活性氧。COPD中抗氧化反应的衰减及活性氧的增多可能导致过度氧化，从而导致COPD支气管上皮细胞中线粒体缺陷[11]。COPD骨骼肌中可见活性氧对于脂质、蛋白质及线粒体DNA的损害。COPD股四头肌中也有亚硝化压力存在。氧化和亚硝化压力可能影响线粒体的氧化能力，并通过使关键蛋白变性而导致肌肉萎缩。目前COPD骨骼肌释放活性氧增多的机制还不明确，但IIx肌肉纤维的增多呼吸链酶活性增高可能与此有关。

3结论

COPD线粒体通透性转运孔道（MPTP）调节也与COPD肌肉功能减退有关，COPD高电导模式下线粒体通透性转运孔道开放增加更多。该机制可使线粒体渗透性改变，从而使细胞肿胀破坏或凋亡。而线粒体通透性转运孔道的开放是否为股四头肌及呼吸肌中细胞凋亡增加的基础仍需进一步探究。综上所述，COPD的骨骼肌功能障碍是由多方面因素共同作用而成。除缺乏体力活动及吸烟外，如I型肌肉纤维的减少及II型肌肉纤维的增多，肌肉中氧化酶活性减低，糖酵解酶活性增高，蛋白分解增加，伴有或不伴有蛋白合成的减少，线粒体氧化能力的降低及活性氧产生的增加，线粒体通透性转运孔道开放增多等种种机制均参与并导致了COPD肌肉功能障碍。而其中一些研究结果目前仍有争议，对于上述各项机制的发生机理仍需进一步研究，而导致COPD肌肉功能障碍的因素远远不止本文所述的几个方面，需要更多的研究来阐明其机理。

参考文献：

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