抗生素后效应与临床合理用药

抗生素后效应与临床合理用药

彭细兰,刘双根

(江西省新余市中医院,江西󰀁新余󰀁338025)

中图分类号:R978.1󰀁󰀁文献标志码:B󰀁󰀁文章编号:1001-5779(2009)06-0954-01󰀁󰀁抗生素后效应(post-antibioticeffects,PAE)是指细菌与抗生素短暂接触后,细菌生长受到持续抑制的效应。近年来抗生素后效应研究发现许多抗生素的抗菌活性与药物的高峰浓度密切相关,有明显的剂量(浓度)依赖性,体内抗生素不必始终维持在有效血药浓度之上。在PAE期中的细菌许多特征发生了改变,使得在治疗中可以延长给药间隔,减少用药剂量,从而减少不良反应的发生;并可降低用药费用。

为2~3h时,PAE为4.6~6.1h。红霉素、交沙霉素和罗红霉素浓度为2MIC时,接触时间为2h,对金葡菌的PAE分别为0.85~1.8,2.36~3.48和1.93~5.40h,而对粪链球菌的PAE则为1.0~5.8h。另有实验表明:罗红霉素、红霉素浓度在(0.5~1)MIC,接触时间1~6h时,对金球菌的PAE均为1.5~2.5h;而浓度增至5~10MIC时,PAE则延长至2.5~5.2h,PAE的长短与药物浓度呈依赖关系。大环内酯类抗生素属生长期抑菌剂,其最佳治疗方案应在组织中维持药物浓度高于MIC或MBC。在确定给药间隔时,可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定。最近也提出1日1次给药方案。有人以300mg,每日1次与150mg,每日2次,两种给药方法对比治疗各种感染,结果疗效相同,且具有良好的胃肠系统耐受性。提示老年人或肾功能不良者可每日1次给药。

1󰀁󰀁󰀁内酰胺类抗生素

多数󰀁󰀁内酰胺类抗生素对G+球菌有较明显的PAE且呈浓度依赖性,对G-杆菌的PAE属部分剂量依赖性,且药物浓度降低时,使细菌形成丝状体,其PAE很短或为负值,在高浓度时使细菌成为球状体,产生明显的PAE。如头孢孟多,头孢唑林,头孢哌酮,萘夫西林,青霉素的浓度大于最低抗菌素(MIC)或最低杀菌浓度(MBC),接触时间为1.1~3.8h时,对金葡菌的PAE分别是3.9、1.2~4.5、4.6、3.0、1.4h。对粪肠球菌,青霉素类和碳青霉烯类在4倍MIC以上时显示较长的PAE,而头孢菌素类很小。对铜绿假单胞菌,青霉素类和头孢菌素类的PAE较短,最长仅达1h左右。而碳青霉烯类的PAE较长,且有明显的浓度依赖性。󰀁󰀁内酰胺类抗生素为繁殖期快速杀菌剂,但其消除速度快,半衰期短,以往多采用连续给药或一日多次给药。因其只在细胞分裂期细胞壁形成的短时间内有效,杀菌疗效取决于血药浓度的高低,所以在短时间内有较高的血药浓度对治疗有利。目前结合PAE,主张采用快速静脉滴注给药方案,将一次剂量的药物溶于约100mL输液中,于0.5~1h内滴完,即可在短时间内达较高血药浓度提高疗效,又可减少伴药物分解而产生的致敏物质。由于各类药物间的PAE具有差异性,临床对不同细菌引起的感染,选择不同的󰀁-内酰胺类药物治疗,设计给药方案时要区别对待。对G+球菌引起的感染,青霉素类和头孢菌素类对其杀菌活性主要依懒于药物浓度与细菌接触的时间,加之有较长的PAE,目前主张适当增加药物的给药剂量,采取快速静脉滴注(1h内滴入),相对减少给药次数,以获得最佳抗菌效果。对于G-杆菌引起的感染,因󰀁󰀁内酰胺类(除碳青霉烯类)不具有明显的PAE,最适合给药间隔为血药浓度超过MIC时间,临床仍然应该采用多次给药方法维持血药浓度高于MIC。

4󰀁联合用药

临床上对严重感染,混合感染及为防止细菌产生耐药而常采用联合使用抗菌药物方案。结合PAE可重新评价联合用药的合理性。采用合理的联合用药方案时,PAE可比单独使用时更长。例如庆大霉素与青霉素,阿米卡星与哌拉西林联合用药后的PAE均呈协同作用。对金葡菌、表皮葡萄球菌、绿脓假单胞菌及大肠埃希菌,哌拉西林联用氧氟沙星PAE比单用均有不同程度的延长,对大肠埃希菌尤为明显。对金葡菌和粪肠球菌,阿莫西林与庆大霉素或奈替米星联合PAE多呈协同或相加效应。且与奈替米星联合PAE(7~10h)比庆大霉素联用PAE(4~7h)要长,在高浓度时联合PAE更长。试验表明,两药联合应用时,PAE增长,抗菌作用增强,不仅为临床应用提供了依据也对制定治疗方案具有实际指导意义。经研究提示,氨基糖甙类抗生素同以上药物合用时,可适当延长各药的给药间隔时间。因其中氨基糖甙类抗生素潜在耳、肾毒性比较严重,故可采用1日1次或更长间隔的给药方案,既能维持疗效,又能减少氨基糖甙类在体内的蓄积,降低不良反应的发生。在氨基糖甙类药物的选择上,由于奈替米星比庆大霉素抗菌活性强,不良反应发生率低,同时与阿莫西林联合PAE更长,故两药联合为治疗严重感染的优化组合。

5󰀁抗生素后效应对投药间隔时间的影响

各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有程度不同的PAE,而只有氨基糖甙类与喹诺酮类对革兰氏阴性球菌有较满意的PAE。碳青霉烯类及第四代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌有中等程度的PAE,而青霉素类及第一、二、三代头孢菌类则几乎没有。

抗菌药物的投药间隔时间取决于其半衰期、有无PAE及其时间长短以及杀菌作用是否有浓度依赖性。根据抗菌药物的后两个特性,近年来国外学者提倡将其分为浓度及时间依赖性两大类,此观点已逐渐为我国学者所接受,并开始实践于临床。原则上浓度依赖性抗生素应将其1日药量集中使用,适当延长投药间隔时间以提高血药峰浓度;而时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度(MIC)的时间,与血药峰浓度关系不大。故其投药原则应缩短间隔时间,使24h内血药浓度高于致病菌MIC至少60%。

(收稿日期:2009-09-10)

2󰀁氨基糖甙类抗生素

氨基糖甙类抗生素为静止期杀菌剂,以往多采用1日2次或1日3次的给药方案。它的最佳杀菌活性取决高的初始浓度,既有明显的剂量(浓度)依赖性。由于治疗具有首次接触效应、PAE和剂量依赖性,且对大多数细菌的PAE较长,故目前提出1日1次给药方案,且已在一些国家和地区作为常规给药方法。有多种比较证实,氨基糖甙类1日1次给药与1日多次给药具有相同的疗效,且谷浓度低于多次给药的谷浓度,说明有一定的安全性。采用1日1次的给药方案,可增强组织穿透力及感染组织中抗菌药物的浓度、疗效,同时由于谷浓度降低,能减少其耳、肾毒性等不良反应的发生率,抑制耐药菌的产生。

3󰀁大环内酯类抗生素

有实验表明,当红霉素的浓度大于MIC,接触时间为1.5~3h时,对肺炎链球菌的PAE为5.4~5.6h;接触时间为1.1~3.8h时,对金葡菌的PAE为6.8h;对链球菌接触时间

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