金属硫蛋白2a生物功能及其在临床中的作用研究

反应元件（metalresponsiveelements , MRE）的相互作用诱导金

属硫蛋白转录的上调当细胞内MTs浓度增高时,通过结

生物界，分子量低$〜7 kDa）,富含半胱氨酸的金属结合蛋 合细胞内锌离子,降低细胞内的锌离子浓度,形成负反馈效

白⑴（人类MTs包含11种功能性亚型：MT-1（A、B、E、F、G、H、 M 和 X）,MT2（MT2A）,MT-3 和 MT-4,其中，MT1 和 MT2A在人体各细胞、组织均有表达，以肝、肾最为丰富，而

应。MTs作为富含半胱氨酸的金属结合蛋白，结构中的疏基

（SH）与金属离子具有很强的螯合力，通过与有毒金属结合排

除体外,实现解毒作用（Sio等通过研究重金属对肾毒性

MT3主要在脑组织和男性生殖系统中表达,MT-4仅在某些

作用发现,大鼠肾细胞溶质中重金属含量与MT2含量之间存 在密切关系,MT2对肾脏具有保护作用,MT2对一些金属解

层状上皮组织中表达较高MT2A作为金属硫蛋白家族中 的重要成员，由61个氨基酸组成，分子量低（7 kDa）,半胱氨

毒能力顺序为：Cd> Zn> Cu-As> Hg（1.2炎症及氧化应激酸含量高（30%）,缺乏芳香族氨基酸，通过半胱氨酸疏基结合

金属离子存在于呈哑铃状的a结构域、结构域中，具有较强

炎症与氧化应激可造成细胞线粒体、内质网、溶酶体等

的耐热性及抗酶降解性通过60多年国内外研究者的不 断努力，MT2A的参与机体金属离子代谢平衡调节、抗氧化应

细胞器的损伤（活性氧（ROS）是一类包括超氧阴离子

（.O2 ）, ｝自由基（OH）、过氧化氢（H2O2）等化学反应性代

激损伤、调节细胞增殖和分化等生物学功能逐渐明确,并与心

谢物MT2结构中富含处于还原状态的疏基（SH）,其清

除自由基能力是谷胱甘肽（glutathione , GSH）的100倍,-,

血管系统疾病、肝脏疾病、神经系统疾病、肿瘤等密切相关。

本文对MT2A的生物学功能及其在某些临床疾病中的作用

从而避免活性氧对细胞器及酶的损伤（Bragina等研究发

研究进行综述（1 MT2A的生物功能现,MT2高表达可通过降低氧消耗,下调细胞ATP水平,降

低氧化磷酸化水平,对抗线粒体超氧化物发挥抗氧化作用。 Kang等,0-研究发现MT2A可减轻生物膜脂质过氧化损伤

I. 1微量元素代谢、运输及重金属解毒锌存在于超过2 700种酶的结构中（如水解酶、转移酶、

氧化还原酶、连接酶、异构酶和裂解酶等）,是生物体生长发

（lipid peroxidation injury , LPI）,在 MT2 高表达小鼠中，由

I/R 诱导的 损伤 LPI 含量 质膜 的育、DNA合成、免疫、酶系统辅助因子的重要微量元素之一。

MTs以高亲和力结合锌并作细胞内锌的储库,参与锌的储

化损伤与脂质过氧化物（LPO）和MT水平具有有关。

MT2A可通过抑制核因子&（NF,&）来调节细胞炎症反应,

存、运输及生物利用（研究⑷发现,MTs的缺乏减少机体对

抑制促炎细胞因子（如IL-6 .IL-12和TNF-15）表达减轻炎

锌的吸收。锌通过金属反转录因子1 （ metalrespon- sivetranscriptionfactor-1 , MTF-1）与 MT 基因启 动子上的金属性损伤,1-（1.3抗凋亡各种不良刺激，如氧化应激、炎症等均可能导致程序性

!基金项目：四川省教育厅科研项目（No： 17ZB012）；四川省卫计委科

研 （No：16ZD039）细胞死亡（研究,2-发现,MT2A可通过抑制Jun-氨基末端 激酶（jun N-terminal kinaseJNK ）信号通路,抑制氧化应激

介导的线粒体细胞色素c释放和活化的caspase-3减少阿霉

△通信作者：刘月明,E-mail： 12022889@qq. com

• 824 •成都医学院学报 2019 年第 14 卷第 6 期 Journal of Chengdu Medical College, 2019, Vol.14 , No. 6素诱导的心肌损伤，减少程序性细胞死亡（此外，Ma等［13］ 发现细胞核中MTs含量与转录因子对Zn的需求有关，敲除 MT可以下调锌水平并促进程序性细胞死亡，MT2A是通过

2.2 疾病氧化应激及炎性介质激活诱导肝星状细胞（HSCs）的增 殖、迁移及胶原蛋白的聚集是肝纤维化发展的重要原因［26］.

Xu等〔27通过在活化的HSC中转染含有人MT2A基因的质

下调 Bax、caspase-3、caspase-9 和 caspase-12 的表达来抑制

细胞凋亡的保护性蛋白，具有保护细胞DNA和阻止程序性 细胞死亡的作用（1.4免疫调节粒有效地提高了 MTs的蛋白质水平，MT的表达增高伴随

着a-SMA和I型胶原蛋白水平的降低以及它们的mRNA

水平的降低。MTs作为一种自由基清除剂和抗氧化调节

在生理、病理或应激状态下可增加MT mRNA的转录，

剂，其结构中含大量处于还原状态的疏基，是其发挥抗氧化

同时伴有血浆锌浓度的下降。MTs在免疫细胞中的基础和 诱导表达依赖于细胞类型，单核细胞MT表达比淋巴细胞和

作用的活性中心，其清除自由基能力约是谷胱甘肽

（glutathione, GSH）的100倍，可通过稳定溶酶体膜，降低溶

粒细胞更多，通过特异性抗体和流式细胞仪测定镉诱导的 MT水平在CD4+和CD8+ T细胞比B细胞和自然杀伤 （NK）细胞高,14（外源性apo-MT-1/2在体外调节细胞毒性 T淋巴细胞的分化，从而明显降低对效应细胞的活性（相

反,外源性MT-1/2增强同种异体和自体混合白细胞反应中 的增殖反应和IL2R表达，同时伴随着CD8和MHCI阳性细

胞的明显减少,15-（1.5其它作用MT2还可抵抗电离辐射或紫外线引起细胞损伤，具有

修复细胞损伤功能,16-（ MT2A与SOD相比，清除｝自由基 能力强、热稳定性高、半衰期长、易被机体吸收等特点，MT 作为化妆品的添加剂，具有抗衰老等作用,17（2 MT2A与临床疾病2.1心血管系统疾病研究,8-表明，MT2A对高血压、动脉粥样硬化、缺血性

心脏病、心力衰竭等心血管系统疾病具有十分重要的保护重

要。氧化应激是心肌缺血再灌注期间心肌损伤的关键介 质,19-（ Kang等［20］使用MT2高表达的转基因小鼠研究发 现，MT2在高表达状态下可使缺血再灌注损伤造成的血浆

肌酸激酶含量升高降低、心肌坏死范围缩小、心肌收缩力增

强，表明MT2对缺血再灌注损伤具有保护作用（作为内源

性 保护 ，MT2A 通过

自 基和抑制 质过氧化，在心血管保护中发挥作用抗氧化损伤作用（自由基

氧化应激损伤是导致心力衰竭发生的重要因素之一〔21-。在 糖尿病性心肌病进展过程中，心肌组织中生成大量的超氧阴

离子和硝基（ONOO-）等，Xue等22发现MT2A对糖尿病心 肌病的保护作用可能是通过MT2A对超氧阴离子和硝基 （ONOO-）的清除作用（研究证实，氧化应激和氧化低密度

脂蛋白对血管内膜损伤与动脉粥样硬化具有密切关系［23］. 在低密度脂蛋白（LDL）氧化的病理过程，MT2A可通过调节 锌在氧化条件下释放，锌的释放有助于抑制氧化修饰，防止

脂质过氧化产物进入巨噬细胞，减少血管内皮细胞损伤［24］. Giacconi等［25］发现MT2A可通过调节炎性细胞因子、凝血

因素、锌离子活性、NK细胞毒性和微量元素代谢减轻颈动 脉粥样硬化（酶体酶溢出；对抗自由基对线粒体Ca2+-Mg2+-ATPase活性 的抑制作用［28］;抑制细胞核内DNA断裂，减少肝细胞凋亡,

抑制肝星状细胞（HSC）激活减轻肝纤维化（Lian等〔29-使用 MT-1/n缺陷小鼠模型（MT-/-）来确定富含半胱氨酸的抗

氧化剂MTs是否可以预防异烟% （INH）诱导的肝损伤，结

果发现MTs通过抗氧化和亚硝化应激损伤，增加的GSH含

量和SOD活性升高，降低肝脏MDA水平和促进3-硝基酪氨

酸（3-NT）表达，减轻肝细胞空泡变性及损伤（在由镉、四氯

化碳或对乙酰氨基酚引起的急性肝毒性中，MTs可通过清

除氧自由基对肝脏起到保护作用［30］.2.3 疾病MTs在中枢神经系统的细胞生长、脑损伤修复、自主防

御反应、免疫调节等活动中具有重要作用［31］,多种神经系统

疾病与MT2A密切相关。帕金森病是最常见的进行性神经 退行性疾病之一，星形胶质细胞释放的MTs可以保护多巴 胺能神经元免受氧化应激损伤［32］（ Murakami等通过小

鼠皮下注射鱼藤酮引起神经变性，结果发现MT缺乏使星形 胶质细胞的活化减少和氧化应激损伤增强，出现更严重的肌

间神经元损伤，这些结果也表明MT保护神经元免受鱼藤酮

诱导的神经毒性。阿尔茨海默病以不溶性细胞外&淀粉样 蛋白（Ab）斑块的沉积和神经元纤维缠结为主要病理特

征（ Chung等〔35-研究发现MT2A可通过Zn7MT2A和 Cu（（I）-Ab~的金属交换阻滞铜诱导的Ab聚集和神经毒性

治疗阿尔茨海默病（脑缺血缺氧可导致大量自由基的产生,

造成神经元坏死，加重脑损伤，研究者〔36-通过模拟小鼠短暂

性大脑中动脉闭塞（MCAO）实验发现，腹腔注射MT2改善

了 MCAO后小鼠的存活率，抑制缺血脑组织中TNFa

mRNA的表达，同时在体外实验中发现MT2可保护原代神

经细胞免受氧-葡萄糖剥夺（因此，MT2具有减轻脑缺血性 损伤的作用（在自身免疫性脑脊髓炎疾病，MT2A也在参

与细胞生长和增殖以及维持免疫稳态的调节蛋白起重要 作用［37］（2.4肿瘤性疾病MT2A是多种癌症标记物并参与调控肿瘤的发生和发

展（在健康细胞中MT2A具有抗炎、抗氧化、免疫调节等多

成都医学院学报 2019 年第 14 卷第 6 期 Journal of Chengdu Medical College,2019 , Vol. 14,No. 6・825・种保护功能，然而，在MT2A在致癌作用方面是双刃剑，在 肿瘤细胞中高MTs含量会增加肿瘤的恶性程度、促进增殖、

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bioavailability may be related to higherrisk ofsubclinical atherosclerosisin Korean adults [J-.PLoS One#2013#8

(11)： e80115.感,8-（ Werynska等,9-发现在肺癌中MT2A可诱导促血管

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p-，B-及cyclin D1表达来负调节NF,B信号通路抑制肿瘤

活性（研究,1-发现，MT2A可增加骨肉瘤化疗的耐药性（

此外，MT2A预测肝癌存活率具有较高得价值[42],但预测多 形性胶质母细胞瘤的存活率较低[⑹（2. 5其它重大疾病MT2A还参与呼吸系统疾病、糖尿病等多种疾病病理

生理过程（Ren等[⑷使用百草枯（PQ）诱导急性肺损伤模型

发现,MT2-/-小鼠肺中抗氧化酶活性降低、丙二醛（MDA）含

量增高，表现出更严重的病理组织学损伤，同时，PQ还诱导

MT2-/-小鼠肺细胞凋亡增加，凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2、

cleaved-caspase-3的表达和Bax/Bcl-2的比值均明显增加（

这表明MT2通过抗氧化和抗凋亡的机制对急性肺损伤起保

护作用（在糖尿病中，MT2A通过抗氧化作用调节谷胱甘 肽，促进胰岛素受体的磷酸化增强葡萄糖向细胞的转运,5-（

MT2A还可通过减轻氧化应激,保护胰腺&细胞免受自由基

损伤，维持正常胰岛素的分泌，预防或延缓糖尿病及相关并

发症的发生,6-（3小结与展望经过60多年的研究，对MTs的结构及生物学功能已经

有了较为清晰的认识（MT2A与金属离子螯合并维持体内

一些必需金属离子代谢的相对平衡，并对Cd等重金属具有 解毒作用（T2A通过抗炎、抗氧化应激损伤、稳定溶酶体膜

维持细胞内环境的稳态（综上所述，MT2A参与肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡等 过程，可为肿瘤的治疗提供新思路。此外，MT2A具有强清

除｝自由基能力，可作为某些化妆品的添加剂（通过对

MT2A研究的不断深入，这一体内活性蛋白必将在生物、医

学领域发挥更大作用（参考文献,1-

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