氨布洛芬合成工艺的优化

２０１０年第ｌ８卷　合成化学　Ｖｏ１．１８．２０１０　第１期，１３７～１３９　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．１，１３７—１３９　・制药技术・　氨布洛芬合成工艺的优化　钟光祥，蒋剑松，陈路路　（浙江工业大学药学院，浙江杭州３１００３２）　摘要：对氨布洛芬的合成工艺进行了优化。以甲苯为溶剂，布洛芬经酰氯化制得布洛芬酰氯；ｌ（２ＣＯ。作缚酸　剂，布洛芬酰氯与乙醇胺完成酰胺化反应合成了氨布洛芬，收率９４．４％，纯度９９．０９％。　关键词：氨布洛芬；布洛芬；工艺优化；药物合成　中图分类号：０６２３．７３１；１１９１４．５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００５－１５１１（２０１Ｏ）Ｏ１．０１３７＿０３　Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ　ｏｎ‘Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ　ＺＨＯＮＧ　Ｇｕａｎｇ－ｘｉａｎｇ，　ＪＩＡＮ　Ｊｉａ－ｓｏｎｇ，　ＣＨＥＮ　Ｌｕ—ｌｕ　（Ｃｏ￣ｅｇｅ　ｏｆ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３１００３２，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｙｎｔｈｔｉｃ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｍｉｎｏｐｍｆｅｎ　ｗａｓ　ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ．Ａｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ　ｉｎ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　９４．４％ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｐｕｒｉｔｙ　ｏｆ　９９．０９％ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｂｙ　ａ　ｔｗｏ—ｓｔｅｐ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｃｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ　ａｎｄ　ＳＯＣ１２　ｉｎ　ｔｏｌｕｅｎｅ，ａｎｄ　ａｍｉｄａｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　Ｉｂｕｐｒｏｆｃｎ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　ａｎｄ　ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ　ｕｓｉｎｇ　Ｋ２　ＣＯ３　ａｓ　ｔｈｅ　ａｃｉｄ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｇｅｎｔ．　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ａｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ；Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ；ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ；ａｃｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ；ａｍｉｄａｔｉｏｎ；ｄｒｕｇ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　氨布洛芬（１，化学名为Ⅳ一（　一羟乙基）一ｄｌ－２一　１．５　ｈ，收率８８．５％【５　Ｊ。此法采用了大量的乙醇　（４．异丁基苯基）丙酰胺）是布洛芬（２）的酰胺类　胺，回收难度较大，且产物不易提纯，从生产经济　衍生物，具有良好的抗炎镇痛和抗关节疼痛的作　角度考虑，本工艺不太适合于工业生产。（４）２与　用。１于１９９１年在西班牙上市…，但国内的研究　大量的ＳＯＣ１：反应生成酰氯，再与乙醇胺于室温　基本上还处于空白。　反应４　ｈ，经柱层析分离得１，收率９０％［６１。此法　１的合成方法主要有以下几种：（１）２与甲醇　要用大量的ＳＯＣ１　，对环境影响严重；且产物需经　反应，生成布洛芬甲酯，再与乙醇胺于１２０℃反应　柱层析提纯，很难应用于实际生产过程。　６　ｈ得到１，收率８５％［２１。此方法过程复杂，容易　本文改进文献　方法，２经酰氯化得到布洛　形成混合物，产品不易提纯。（２）２先与乙醇胺　芬酰氯（３）；３与乙醇胺完成酰胺化反应合成了１　成盐，回流反应２４　ｈ脱水得１，收率８６％ｌ３ｌ４Ｊ。虽　（Ｓｃｈｅｍｅ　１），收率９４．４％，纯度９９．Ｏ９％。　然此方法较为简单，但反应温度高、时间长，易发　本文优化了酰氯化条件，缩短了反应时间；改　生氧化等副反应，同时需回收过量的乙醇胺，经济　进了酰胺化反应中的缚酸剂和反应物投料比，提　性不佳。（３）将布洛芬酰进行氯化，然后以　高了收率和纯度。产物后处理避免采用柱层析分　Ｋ　ＣＯ，为缚酸剂，与大量的乙醇胺于７５℃反应　离，使其更适合于工业生产。　收稿日期：２００９－０８－２６　作者简介：ｔ￣－（１９６３一），男，汉族，浙江宁波人，博士，教授，硕士生导师，从事制药工程的教学和研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｒｚｈｏｎｇｇｘ＠　ｓｏｈｕ．ｃｏｒｎ　－－——１３８・－——　合成化学　Ｖｏ１．１８，２０１０　Ｈ　２　３　１实验部分　１．１仪器与试剂　Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＣ一８０（５００　ＭＨｚ）型核磁共振仪（ＴＭＳ　作内标，ＣＤＣＩ３为溶剂）；Ｎｉｅｏｌｅｔ　ＡＶＡＴＡＲ－３７０　ｌｒｒ—　ＩＲ型红外光谱仪（ＫＢｒ压片）；日本岛津ＧＣ－２０１４　型气相色谱仪（ＧＣ，３０　ｍ　ＨＰ－５毛细柱，ＦＩＤ检测　器）。　２，工业品，巨化集团有限公司制药厂；乙醇　胺，分析纯，上海化学试剂采购供应五联化工厂；　其余所用试剂均为分析纯。　１．２　１的合成　酰氯化反应：在三口烧瓶中加人２　４．２　ｇ（２ｏ　ｍｍｏ１），甲苯３０　ｍＬ，ＤＭＦ　２滴以及ＳＯＣ１２　４．７２　ｇ　（４０　ｍｍｏ１），搅拌下于８Ｏ℃反应７　ｈ。减压蒸去　溶剂得３（直接用于下一步反应）。　酰胺化反应：在反应瓶中加入乙醇胺２．４ｇ　（４０　ｍｍｏ１Ｎ　Ｈ　）和Ｋ２ＣＯ３　２．８　ｇ（２０　ｍｍｏ１）的氯仿（１５　ｍＬ）悬浊液，ｒ　搅拌下缓慢滴加３的氯仿（１５　ｍＬ）　溶液，Ｈ　滴毕，于室温反应１２　ｈ。依次用饱和ＮａＨ—　ＣＯ　溶液，Ｉ　ｔｏｏｌ・Ｌ　盐酸，饱和食盐水洗涤，无　水Ｎａ　ｓＯ　干燥，减压蒸除溶剂得浅黄色液体１，　收率９４．４％，纯度９９．０９％（ＧＣ）；　Ｈ　ＮＭＲ　６：　Ｏ．９１（ｄ，Ｊ＝６．５　Ｈｚ，６Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ，　３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ，２Ｈ），　３．１６（Ｓ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｑ，　＝７．０　Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．０　Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｓ，　１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ，２Ｈ，），７．２０（ｄ，Ｊ＝　８．０　Ｈｚ，２Ｈ）；ＩＲ　：３　３０７，２　９５３，２　８６８，１　６４８，　１　３８３，１　３６５，８４９　ｃｍ～。　２结果与讨论　２．１酰氯化反应条件的选择　２　２０　ｍｍｏｌ，ｎ（２）：ｎ（ＳＯＣＩ２）＝１：２，溶剂３０　ｍＬ；酰胺化反应条件同１．２，考察溶剂种类对酰氯　化反应的影响，结果见表１。由表１可见，酰氯化　表１　溶剂对酰氯化反应的影响‘　Ｔａｂｌｅ　１　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｓｏｌｖｅｎｔ　ｏｎ　ａｅｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ　’２　２０　ｍｍｏｌ，，ｌ（２）：，ｌ（ｓｏ％）＝１：２，溶剂３０　ｍＬ；　酰胺化反应条件同１．２　反应宜选择甲苯为溶剂，于８Ｏ℃反应７　ｈ。　２．２酰胺化反应条件的选择　（１）乙醇胺用量　表２　乙醇胺用量对酰胺化反应的影响‘　Ｔａｂｌｅ　３　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ　ａｍｏｕｎｔ　ｏｎ　ａｃｙｌａｍｉｄａｆｉｏｎ　‘２　２０　ｍｍｏｌ，ｎ（２）：ｎ（ＳＯＣＩ２）＝１：２，以三乙胺（２０　ｍｍｏ１）为缚酸剂，氯仿３０　ｍＬ，于室温反应５　ｈ；ｒ＝　ｎ（２）：／／，（乙醇胺）；酰氯化反应条件：２　２０　ｍｍｏｌ，　ｎ（２）：ｎ（ＳＯ　Ｃ１２）＝１：２，氯仿３０　ｍＬ，回流反应７　ｈ　ｎ（２）：ｎ（ＳＯＣ１２）＝１：２，以三乙胺（２０　ｅｒｏｔｏ１）　为缚酸剂，氯仿３０　ｍＬ，于室温反应５　ｈ［酰氯化反　应条件：２　２０　ｍｒｎｏｌ，ｎ（２）：，ｌ（ＳＯ　Ｃｌ２）＝１：２，氯　仿３０　ｍＬ，回流反应７　ｈ］，考察乙醇胺用量对酰胺　化反应的影响，结果见表２。由表２可见，适当提　高乙醇胺用量，可以提高收率和纯度。但乙醇胺　的沸点较高、水溶性好，回收难度较大，因此ｎ　（２）：ｎ（乙醇胺）选择Ｉ：２比较合适。　第１期　钟光祥等：氨布洛芬合成工艺的优化　（２）缚酸剂　２　２０　ｍｍｏｌ，ｎ（２）：ｎ（乙醇胺）＝１：２，缚酸剂　２０　ｏｔｏｌ，氯仿３０　ｍＬ，于室温反应１２　ｈ［酰氯化反应　条件同２．２（１）］，考察缚酸剂种类对酰胺化反应　的影响，结果见表３。　表３　Ｔａｂｌｅ　３　参考文献　［１］　Ｖｏｒｂｍｅｇｇｅｎ．Ａｎｔｉｐｈｌｏｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｍｅ￣ｃＭ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｐ］．ＥＰ　５４　８１２，１９８３．　［２］　Ｇｉｎｅｂｒｅｄａ　Ｍａｒｔｉ，Ａｍｏｍｏｙ　Ｅｌｉａｓ　Ｖｉｌａｒｅｌｈ，Ｅｄｕａｒｄｏ．　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｍｉｎｏｐｒｆｏｅｎ［Ｐ］．ＥＳ　２　０２３　５８５．１９９２．　缚酸剂对酰胺化反应的影响’　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ａｃｉｄ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｏｎ　ａｃｙｌａｍｉｄａｔｉｏｎ　［３］　Ｖｉｌｌａｚｏｎ　Ｍｅｎｅｓｅｓ，Ｍａｒｉａ　Ｊ，Ｓａｂａｔｅｒ　Ｓａｎｍａｒｔｉ，ｅｔ　ａ１．　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎ－（　一ｈｙｄｍ】　ｔｌｌｙ１）－ｄｌ－２一（４－ｉｓｏｂｕｔｙｌ－　ｐｈｅｎｙ１）ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ　ｆｒｏｍ　ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ［Ｐ］．Ｅｓ　２　００７　２３６，１９８９．　［４］　Ｇｉｎｅｂｒａ　Ｍａｒｔｉ，Ａｎｔｏｎｉｏｙ　Ｅｌｉａｓ　Ｖｉｌａｒｅｕｅ，Ｅｄｕａｒｄｏ．　‘２　２０　ｏｔｏｌ，，ｌ（２）：／ｔ＇（乙醇胺）＝１：２，缚酸剂２０　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｐｍｐａｒ￣ｏｎ　ｏｆ　Ｎ・（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙ１）－ｍｅｔｈ－　ｍｍｏ｜，氯仿３０　ｍＬ，于室温反应１２　ｈ；其余反应条件　ｙｌ－４一（２－ｍｅ￣ｙｌｐｗｐｙ１）ｂｅｎｚｅｎｅａｃｅｔａｍｉｄｅ（ａｍｉｎｏｐｒｏ－　同表２　ｆｅｎ）ｂｙ　ｄｉｒｅｃｔ　ａｍｉｄａｔｉｏｎ［Ｐ］．ＥＳ　２　０２８　６０１，１９９２．　综上所述，较适宜的酰氯化反应条件为：２　２０　［５］张嫡群，纪慧敏，杨双革．氨布洛芬的合成［Ｊ］．中　ｍｍｏｌ，　（２）：ｎ（ＳＯＣ１２）＝ｌ：２，甲苯３０　ｍＬ，于８Ｏ　国医药工业杂志，１９９４，２５（１２）：５３５—５３８．　℃反应７　ｈ；较适宜的酰胺化反应条件为：ｎ（２）：　［６］Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｉ　Ｍａｒｒ￣ＩＩｏ，Ｒｉｃｃａｒｄｏ　Ｂｅｒｔｉｎｉ，Ｍａｒｉａ　Ｃａｎｄｉｄａ　Ｌｅｓｔａ，ｅｔ　ａ１．２－Ａｒｙｌｐｍｐｉｏｍｃ　ＣＸＣ　ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｎ（乙醇胺）：，ｌ（Ｋ：ＣＯ３）＝１：２：１，氯仿３０　ｍＬ，于　１（ＣＸＣＲ１）ｌｉｇａｎｄｓ　ａｓ　ｎｏｖｅｌ　ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｉｔｖｅ　ＣＸＣＬ８　室温反应１２　ｈ。　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．２００５，钙（１３）：４３１２—４３３１．　以较适宜的反应条件为基础作放大实验（２　２　ｏｔｏ１），收率９４．２％，纯度９９．０１％。　征订启事　《合成化学》（双月刊）是由中国科学成都有机化学研究所和四川省化学化工学会联　合主办的学术期刊。于１９９３年创刊，国内外公开发行。主要内容包括基本有机合成、高　分子合成、生化合成及无机合成等方面的基础研究和应用研究的中文研究论文、快递论　文、研究简报、制药技术以及关系合成化学领域各学科的综合评述。　２００８年入选“中文核心期刊（化学类）”（第五版）。２００３年以来被连续收录为“中国　科技论文统计源期刊”（中国科技核心期刊）。２００３年度在“ＣＡ收录千种表”中名列第　７１０名（中国入选科技期刊的第３９名）。为首批入选“中国学术期刊”（光盘版）的刊物之　一，１９９９年被“中国科学文献计量评价研究中心”认证为《中国科学引文数据库》来源期　刊。　本刊按新修订的ＧＢ／Ｔ７８８－１９９９（（图书和杂志开本及其幅面尺寸》国家标准（大１６开）　出版印刷，每期订价１Ｏ元，全年６０元。邮发代号６２．１９６，欢迎到各地邮局订阅。　《合成化学》编辑部　２０１０．Ｏ２．２Ｏ