[共识]拉米夫定优化治疗临床应用新视点研讨会会议纪要

拉米夫定优化治疗专家组拉米夫定优化治疗临床应用新视点研讨会会议纪要・会议纪要・加用无交叉耐药的核苷（酸）类似物来管理应答不佳如阿德福韦酯联合治疗。并给予密切监测［“。不充分应答患者，建议在２４周时加用无交叉耐药的药物，有的循证医学证据，对于拉米夫定治疗的部分应答患者或ＩＵ／ｍＬ）。根据现ＤＮＡ＞２０００分应答（治疗２４周时ＨＢＶＩＵ／ｍＬ）和不充ＤＮＡ为６０～２０００答（治疗２４周时ＨＢＶ换用药物，如恩替卡韦或替诺福韦。应答不佳分为部分应或阿德福韦酯，或在阿德福韦酯基础上加用拉米夫定，或性药物。如在拉米夫定或替比夫定基础上加用替诺福韦周时仍应答不佳的患者，干预方案可选择加用无交叉耐药对于拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定规范治疗２４关，因此制订对应答不佳患者的相关干预措施很有必要。是应答不佳。应答不佳与最终出现的耐药及疾病进展有ＤＮＡ未能降至低于检测水平，除外患者依从性因素，认为少见，但经２４～４８周治疗后，仍有相当部分患者血清ＨＢＶｌｇ拷贝／ｍＬ）临床ＤＮＡ下降未能超过１治疗１２周后ＨＢＶ尽管经核苷（酸）治疗患者原发性病毒学无应答者（指二、治疗应答不佳患者的管理贝／ｍＬ，也可采用拉米夫定优化治疗方案。０００拷ＤＮＡ≤１０但是，对于病毒载量较低的患者，如ＨＢＶ可考虑采取拉米夫定和阿德福韦酯初始联合治疗的方案。济以及医疗保险覆盖状况等因素，对于失代偿肝硬化患者速抑制病毒［７］。基于我国当前的药物供应情况和社会经阿德福韦酯，并推荐两者联合应用，以减少耐药风险和快于失代偿性肝硬化患者在初始治疗时可选用拉米夫定或２００９年美国肝病学会慢性乙型肝炎治疗指南建议，对致。现重点讨论失代偿性肝硬化使用拉米夫定的优化治疗。于治疗指征、治疗终点、优化治疗方案和治疗ＣＨＢ基本一代偿性乙型肝炎肝硬化患者选择拉米夫定治疗时，关建议２．乙型肝炎肝硬化患者使用拉米夫定抗病毒治疗的对肝硬化患者的疗效可靠。安全性良好。线无明显变化。因此，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗方案在长达５年的随访研究中。患者的血清肌酐中位水平较基究中，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗均未发生不良反应，期间未发生耐药变异。此外，在肝硬化患者的长期随访研或肾小球滤过率与单药治疗组相比无明显差异。且在观察韦酯的治疗在肝硬化患者中的安全性良好［‘“］。血清肌酐目前，～些循证医学证据显示，拉米夫定联合阿德福整理者单位：２００４３３上海市长海医院感染科ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１０００—６６８０．２０１０．０７．０１６的很大益处［３］。达８％以上，均显示了患者在拉米夫定长期治疗后所获得疗的ＨＢｅＡｇ消失率高达８０％以上，而ＨＢｓＡｇ消失率亦高的４９例患者进行了８～９年的随访。表明拉米夫定长期治善，３例纤维化完全逆转［２］。另一项研究对入选４００６研究用拉米夫定后行第二次肝组织活检。１２例组织学明显改者基线肝组织纤维化评分均≥４分。其中１６例在长期应年随访。本研究是用１ＳＨＡＫ评分，根据入组条件这些患我国对入选ＮＵＣＢ４００６研究的３９例患者进行了１０肝脏组织学病理改变。生率。除此之外，长期抗病毒治疗还可以显著改善患者的长期抗病毒治疗可显著延缓疾病进展，并降低ＨＣＣ的发２１５）［１］。因此，在代偿性乙型肝炎相关性肝硬化患者中，组ＨＣＣ的发生率分别为３．９％（１７／４３６）和７．４％（１６／定治疗可使ＨＣＣ的风险降低５１％，拉米夫定组和安慰剂分别为７．８％（３４／４３６）和１７．７％（３８／２１５）。此外，拉米夫３２．４个月时，拉米夫定组和安慰剂组出现疾病进展的患者破裂出血或肝病相关性死亡］风险降低５５％，在中位随访细胞肝癌（ＨＣＣ）、自发性细菌性腹膜炎、胃食管静脉曲张度肝纤维化患者，可使疾病进展［定义为肝功能失代偿、肝（ＮＵＣＢ４００６）证实，拉米夫定治疗代偿性乙型肝炎相关重瞻性、随机双盲、安慰剂对照的全球多中心研究一项拉米夫定治疗乙型肝炎相关重度肝纤维化的前１．疗效及相关循证医学证据一、拉米夫定用于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗策略再次进行了研讨，形成如下纪要。病专家于２０１０年１月３０日针对拉米夫定临床应用新视点定经治患者复发再治疗的对策等。为此，国内肝病和感染的抗病毒治疗、核苷（酸）类似物应答不佳的管理及拉米夫若干共识，但仍有诸多难点问题，如乙型肝炎肝硬化患者优化治疗ＣＨＢ专家研讨会的纪要中就有关问题已经形成够完全、病毒突破和耐药、停药复发等。２００９年拉米夫定展。但也出现了一些以前不曾遇到的问题，如抑制病毒不的广泛应用，病毒被有效抑制，减轻或阻止了患者病情进性乙型肝炎（ＣＨＢ）取得了突破性的进展。随着该类药物自１９９９年拉米夫定上市以来，核苷（酸）类似物治疗慢・４４４・分析。目前国内在临床上约有８０％的停药复发病例是在不・４４５一般来自于针对第一种类型设计的研究或回顾性临床数据范治疗。不规范停药。当前停药后复发再治的循证医学证据①规范治疗、规范停药；②规范治疗．不规范停药；③不规目前临床复发后再治疗必须考虑到３种临床常见类型：２．拉米夫定停药后复发再治方案维持治疗时间。治疗及随访期间应引起特别关注，必要时可考虑适当延长ＨＢｅＡｇ清除后继续治疗时间＜１２个月。对上述患者。在ＤＮＡ＞２×１０３拷贝／ｍＬ；③②停药后３个月时ＨＢＶ定“停药后复发”的相关因素可能包括：①年龄＞４０岁；ＤＮＡ阴转率降至３％［１“。有研究表明，拉米夫４９％，ＨＢＶ毒学应答后停药的患者。随访２４周时，ＡＩ。Ｔ复常率降至３２５例ＨＢｅＡｇ阴性患者接受恩替卡韦治疗２年并达到病ＤＮＡ转阴率则降至３７％［１“。另一组率降至７９％，ＨＢＶ在停药２４周时，ＨＢｅＡｇ血清转换率降至７７％，ＡＬＴ复常ＤＮＡ转阴且ＨＢｅＡｇ消失的应答者，治疗１年达到ＨＢＶ１６例在停药维持病毒学应答１年后出现复发。恩替卡韦一组５５例ＨＢｅＡｇ阳性接受拉米夫定初治患者中，有现复发，可称之为延迟复发。出现复发，一般称之为早期复发，约３０％在停药１年后出但即使如此，仍至少约有２０％或更多患者在停药后１年内ＤＮＡ检测不到和ＡＬＴ正常１年半停药，性患者在ＨＢＶＨＢｅＡｇ血清转换后继续用药１年后再停药．或ＨＢｅＡｇ阴和国际的慢性乙型肝炎治疗指南，ＨＢｅＡｇ阳性患者在规范化治疗和规范停药后发生的，也就是说按照现行中国伴有ＡＬＴ或ＡＳＴ的再度升高【９”］。这种停药后复发是在ＤＮＡ再现，可同时访过程中发生血清ＨＢｅＡｇ和／或ＨＢＶ者）获得ＨＢｅＡｇ血清学转换后维持一定时间后停药。在随ＤＮＡ阴转与生化学复常，以及（ＨＢｅＡｇ阳性患得ＨＢＶ般说来，拉米夫定停药后复发指接受抗病毒治疗的患者获化学、病毒学反弹或者血清学应答消失均可称为复发。一等类型。因此．相对于不同应答类型后停药，继而发生生包括生化学应答、病毒学应答、血清学应答以及完全应答复发乃是相对于治疗应答而言的状态。治疗应答又１．停药后复发的定义与发生率再治疗的策略亦有差异。由于复发前的用药情况以及停药时候的状态不同。复发后后复发。因此，停药、复发、再治疗．成为不可回避的问题。尽管如此，即使按指征停药的患者仍有一定比例出现停药者在使用不同药物时都有公认的治疗终点或停药指征。已经明确，核苷（酸）类似物需要长期应用，但不同患三、拉米夫定经治患者停药、复发，再治疗的建议佳者，可考虑加用拉米夫定等核苷类似物联合治疗。加用阿德福韦酯联合治疗；而对于阿德福韦酯治疗应答不物。对拉米夫定等核苷（酸）类似物应答不佳的患者，建议似物中，阿德福韦酯是联合治疗应答不佳患者的首选药的疗效已得到证实。当前在我国已经上市的核苷（酸）类生堡篮鎏瘟盘鲞：！！！生！旦筮！§鲞筮！塑竺！ｉ！』！垒！！生盟！：』！！ｚ；！！！！ｙ旦！：；！！丛！：Ｚ（万谟彬整理）停药标准，应根据患者具体情况采用个体化治疗方案。药标准后停药的患者，推荐拉米夫定优化治疗方案；未达到疗；对于停药后复发患者。须考虑停药前的用药情况，达到停不佳患者。可考虑加用拉米夫定等核苷类似物予以联合治（阿德福韦酯）予以联合治疗；而对于阿德福韦酯治疗应答似物治疗应答不佳的患者，建议给予加用核昔酸类似物载量患者也可采用优化治疗方案；对于拉米夫定等核苷类定联合阿德福韦酯的初始联合治疗方案，对于其中低病毒治疗方案；对于失代偿性肝硬化患者，则建议采用拉米夫肝硬化患者。当选择拉米夫定治疗时可采用拉米夫定优化限的循证医学证据和治疗经验，形成初步共识。对代偿性以及停药后复发等治疗难点和热点。与会专家根据当前有肝炎临床实践的深入，针对肝硬化患者、不完全应答患者总之，随着拉米夫定等核苷（酸）类似物治疗慢性乙型长短等具体情况予以个体化治疗方案。ＨＢｅＡｇ阳性患者，需要根据该部分人群停药前的治疗时间１０３拷贝／ｍＬ）和停药时未获得ＨＢｅＡｇ血清学转换的ＤＮＡ＞ｌ×对于停药时未获得病毒学应答者（ＨＢＶ药一年以上，以减少再次复发的概率。案拍““，对于复发再治达到停药标准的患者，建议继续用定再治疗的患者，可推荐采用拉米夫定优化治疗方和较低的耐药率［１““。因此，对于停药后复发接受拉米夫ＤＮＡ＜ｌ×１０３拷贝／ｍＬ患者远期能保持较好的应答ＨＢＶ答情况对远期疗效以及耐药性有预测作用，治疗２４周时夫定治疗应答良好【ｌ…。研究证实，拉米夫定治疗的早期应疗１５个月后．除１例临床复发患者外。其余患者均对拉米发率分别为５０％和３０％。再次给予拉米夫定治疗。中位治学应答）而停药。停药１８个月时的病毒学复发率和临床复个月后达到停药标准（治疗第２年维持病毒学应答和生化患者的研究中。３７例（７３％）患者在接受拉米夫定治疗２４早（４．７个月ｖｓ．９．７个月）。另一项对５０例ＨＢｅＡｇ阴性疗累计获得ＨＢｅＡｇ血清学转换率较初治更高，且出现更者再次获得ＨＢｅＡｇ血清学转换［９］。因此，拉米夫定再治程为１６个月。随访８．９个月的结果显示。２３例（６９．７％）患发，３３例接受拉米夫定再治疗。拉米夫定再治疗的平均疗换后平均治疗７．８个月停药，其中有４９例（４０．５％）出现复ＨＢｅＡｇ血清学转换，其中１２ｌ例在发生ＨＢｅＡｇ血清学转ＣＨＢ初治患者接受拉米夫定治疗，１９２例（３７％）获得米夫定再次治疗。一项研究表明，５１９例ＨＢｅＡｇ阳性的的患者，由于对拉米夫定应答良好，因此仍可考虑给予拉对于拉米夫定正规治疗达到停药指征而停药后复发定再治优化治疗方案或者再治初始联合治疗方案。停药后复发再治的策略可以针对不同临床状况采取拉米夫是加强教育和提高用药依从性。防止不规范停药。拉米夫定规范治疗基础上发生的。对于这些患者。最主要的处理对策・消息ａ１．ＬａｍｉｖｕｄｉｎｅＷＣ，ｅｔＪＪ，ＣｈｏｗＹＦ。Ｓｕｎｇ［１］Ｌｉａｗ参考文献宇明、魏来、翁心华、谢青、姚光弼、张文宏、张欣欣、庄辉林、李兰娟、刘克洲、牛俊奇、任红、万谟彬、王贵强、王豪、王专家组成员：（按汉语拼音排序）陈成伟、成军、窦晓光、侯金・４４６・ＥＮｄｉｓｅａｓｅ．ＭＪｃｈｉｎｅｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔＬａｍｉｖｕｄｉｎｅｎｉｎｅ－ｅｆｆｉｃａｃｙｔｅｒｍａ１．ＬｏｎｇＳＭ，ｅｔＱ，ＷｕＨ，Ｘｉｅ［３］Ｗａｎｇ２０１０．Ｆｐ－０９６．ｄｉｓｅａｓｅ．ＡＰＡＳＬ１ｉｖｅｒＢ（ＣＨＢ）ｐａｔｉｅｎｔｓｏｕｔｃｏｍｅｓｙｅａｒａ１．ＴｅｎＸＱ，ｅｔＧＧ，ＺｈｏｕＢ。Ｘｕ［２］Ｘｕａ１．ＶｉｒｏｌｏｇｉｃＣＲ，ｅｔＮＦ，ＣｈｅｎＨＹ，Ｚａｏ［５］Ｐａｎ９０６）．１）：７１２Ａ（ＡＢ４８（Ｓｕｐｐｌｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｉｒｏｌｏｇｉｃｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｄｖｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｇｅｎｏｔｙｐｉｃｒｉｓｋｂ：ｌｏｗｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｓｉｓｔａｎｔ１４５ａｄｄ—ｏｎａｄｅｆｏｖｉｒｙｅａｒｓａ１．ＦｏｕｒＦ，ｅｔＭ，ＦａｃｃｈｅｔｔｉＰ，Ｖｉｇａｎｏ［４］Ｌａｍｐｅｒｔｉｃｏ２０１０，ＰＰ一１４４．ｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＡＰＡＳＬａｄｖａｎｃｅｄｉａ１．ＲｅｌａｐｓｅＣＬ，ＣｈａｎｇＤ，Ｌａｉ［１２］ＳｈｏｕｖａｌＢ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７・１３３：１４３７—１４４４．ＨＢｅＡｇ—ｐｏｓｉｔｉｖｅｗｅｅｋｓ９６ｕｐａ１．ＥｎｔｅｃａｖｉｒＴＴ，ｅｔＡＳ，ＣｈａｎｇＲＧ，ＬｏｋＥ１１］Ｇｉｓｈ型肝炎防治指南．中华传染病杂志，２００５，２３：４２ｉ－４３１．［１０］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙Ｈｅｐａｔ，２００５，１２：３９３－３９７．ＨＢｅＡｇ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｉｎｉｔｉａｌｒｅｌａｐｓｅｄｒｅ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔＪＨ，ｅｔＮＨ，ＰａｒｋＪＷ，Ｐａｒｋ［９］Ｓｈｉｎ２００８。２８：１６７—１７７．Ｔｈｅｒ。ＰｈａｒｒｎａｃｏｌＢ．Ａｌｉｍｅｎｔａｎｔｉｖｉｒａｌａｒｔｉｃｌｅ：ｃｕｒｒｅｎｔＥＢ．ＲｅｖｉｅｗＷＳ，Ｋｅｅｆｆｅ［８］ＡｙｏｕｂＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，５０：６６１—６６２．２００９．Ｂ：ｕｐｄａｔｅＢＪ．ＣｈｒｏｎｉｃＡＳ。ＭｃＭａｈｏｎ［７］Ｉ。ｏｋ４１７）．４）：５０２Ａ（ＡＢ５０（Ｓｕｐｐｌｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，ｐｒａｃｔｉｃｅｃｌｉｎｉｃａｌｃｅｎｔｒｅｓｉｎｇｌｅｂ：ａｃｈｒｏｎｉｃｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｔｏｃｏｍｐａｒｅｄｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｎｏｖｏｄｅａｄｅｆｏｖｉｒｐｌｕｓｓａｆｅｔｙａ１．ＥｆｆｉｃａｃｙＳ。ｅｔＡ，ＨｕｇｈｅｓＩ，Ｍｅｎｄｅｓ［６］Ｃａｒｅｙ８８２）．１）：７００Ａ（ＡＢＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００８，４８（Ｓｕｐｐｌｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．ｌｉｖｅｒｗｉｔｈｐＢＨＢｅＡｇ－ｎｅｇａｔｉｖｅ２ａａ１．ＳｕｓｔａｉｎｅｄＭ，ｅｔＦ。ＨｕｓｓａｉｎＳＫ，Ｗｏｎｇ３］Ｆｕｎｇ［１Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９。５０：２８９—２９５．ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊａｎｔｉｖｉｒａｌｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｃａｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｔｈｅｅｎｔｅｃａｖｉｒｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄｗｈｏａｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｏｕｒｓｅｔｄｕｒｉｎｇａｄｊｕｓｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｕｔｃｏｍｅＹＦ．Ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［１５］ＬｉａｗＨｅｐａｔｏｌ，２００７，５：８９０—８９７．ｈｅｐａｔｉｔｉｓ＆ＣｌｉｎｔｈｅｒａｐｙｏｒａｌｒｅｃｅｉｖｉｎｇｍａｎａｇｅｍｅｎｔｆｏｒＲｏａｄｍａｐｗｏｒｋｓｈｏｐ：ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌａｎｏｆａ１．ＲｅｐｏｒｔＲＳ，ｅｔＳ，ＫｏｆｆＥＢ，Ｚｅｕｚｅｍ［１４］Ｋｅｅｆｆｅｌｌ：４３２－４３８．Ｈｅｐａｔ，２００４，ＶｉｒａｌＢ．ＪｈｅｐａｔｉｔｉｓｗＢｈｅｐａｔｉｔｉｓｃｈｒｏｎｉｃｗｉｔｈｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｌａｍｉｖｕｄｉｎｅｅｘｔｅｎｄｅｄｄｕｒｉｎｇｏｕｔｃｏｍｅｐｒｅｄｉｃｔｓｒｅｓｐｏｎｓｅｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌａ１．ＥａｒｌｙＪＹ，ｅｔＳＨ。ＣｈｏｉＪＷ，Ｂａｅ［１６］ＪａｎｇＴｈｅｒ，２００９，１４二１３－２２．ｆｕｔｕｒｅ．Ａｎｔｉｖｉｒａｎｄ中华医学会第四次全国感染性疾病中青年学术会议征文通知（本文编辑：李欣）（收稿日期：２０１０—０４—２２）华传染病杂志，２００９，２７：２５５—２５７．［１７］万谟彬．拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要．中３９１．Ｈｅｐａｔｏｌ。２００６，２１：３８４—Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＪＨＢｅＡｇｉｎｉｔｉａｌａｆｔｅｒｒｅｌａｐｓｅｄ中●子信箱：ｌｉｊｉｕｙｉ＠ｅｍａ．ｏｒｇ．ｃｒｔ，递交论文截止日期：２０１０年９月３０日。１０００字以内；论文一律通过电子邮件提交，不接受纸质论文。电摘要内容应含研究目的、材料和方法、结果和结论，８００征文要求：作者应是１９６５年９月３０日以后出生，尚未公开发表的论文（必须包括摘要、作者单位、邮编和联系方式）；免疫性肝损害和肝脏非肝炎病毒感染等基础与ｌ临床研究。功能衰竭的发病机制和处理；④肝癌的手术和非手术治疗；⑤其他肝病包括脂肪肝、酒精性肝损害、药物性肝损害、自身括：①各种感染性疾病的基础与临床研究（包括艾滋病和新发突发传染病）；②各型病毒性肝炎的临床和基础研究；③肝流三种形式。欢迎从事感染病（传染病）、肝病、消化病和检验等领域的各级临床医师和研究人员踊跃投稿。征文内容包Ｉ临床工作密切相关的问题，同时还以各种形式介绍国外在相关领域的研究进展。会议将设专题报告、大会发言和书面交的内容主要是各种感染性疾病、艾滋病、新发突发传染病及肝病的流行病学、病原学，病因学、发病机制、预防和诊治等与ｎｄｎｇｌｎａｔｉｅｎｔｓ－ｙｅａｒｎｔｉｇｅｎ—ｎｅｇａｔｉｖｅｈｏｅｄ，２００４，３５１：１５２１－１５３１．ｈｅｒａｐｙ：ｎｏｗ华医学会感染病学分会定于２０１０年第四季度召开中华医学会第四次全国感染性疾病中青年学术会议。会议研讨