[胰岛移植和胰岛干细胞研究现状

󰀁󰀁5󰀂

󰀁述评󰀁胰岛移植和胰岛干细胞研究现状

刘永锋󰀁孟一曼

󰀁󰀁󰀂关键词󰀁󰀂胰岛移植;󰀁干细胞;󰀁糖尿病󰀁󰀁󰀁Keywords󰀁󰀁

IsletsofLangerhanstransplantation;󰀁Stemcells;󰀁Diabetesmellitus

󰀁󰀁近年来,糖尿病患病率在全球呈现快速增长的趋势,我国人口患病率已接近5%,与发达国家类似。糖尿病已经成为患者和社会的巨大负担。目

前,几乎所有1型糖尿病和部分胰岛素依赖的2型糖尿病患者都需要应用外源性胰岛素注射来控制血糖。严格控制血糖不能保证血糖稳定,亦不能避免远期并发症的发生,同时可能导致低血糖晕厥发作相对增多。因此,重建内源性胰岛素分泌系统是近年来研究者关注的热点。全胰腺移植始于20世纪60年代初期,据国际胰岛移植登记处(ITR)统计资料显示,截至2005年底全球实施了25482例胰腺移植,包括单纯胰腺移植、肾移植后胰腺移植和胰肾联合移植。而胰岛及胰腺干细胞移植的深入研究,为糖尿病治疗提示了新的、更有希望的途径。1󰀁胰岛移植1.1󰀁胰岛移植简史

1894年,英国医师Williams采用部分羊胰腺成分移植治疗临床糖尿病,开创了胰岛移植的历史。而经过几代研究者的不懈努力,适用于人胰岛分离的Recordi法终于在1989年问世。之后胰岛细胞分离纯化技术不断改善,为开展临床胰岛细胞移植提供了可能。截至2001年底,ITR统计显示,接受胰岛移植治疗的患者已超过2000例(其中不仅包括同种异体胰岛移植,还包括自体胰岛移植),近几年仍在不断增加。胰岛移植安全可靠,并发症少,它不仅可以有效降低血糖,而且可减缓、防止甚至逆转糖尿病慢性血管病变,在很大程度上改善依靠胰岛素治疗不能纠正的免疫缺损状况。同种异体胰岛细胞移植比同种异体胰腺移植更有优点:其一,手术操作

󰀁󰀁作者单位:110001沈阳,中国医科大学附属第一医院普通外科教研室器官移植科

󰀁󰀁通讯作者:刘永锋,Emai:lyfliu@mai.lcum.edu.cn

[3][2]

[1]

简单安全,可以通过局部麻醉完成。经皮插管到门静脉,将纯化后的胰岛细胞移植到受者肝脏,无需处理外分泌腺,受者即日可恢复出院。其二,胰岛细胞移植前可行细胞体外修饰,如利用基因工程的方法或通过微胶囊包埋技术,降低免疫原性或保留最强胰岛功能。胰岛细胞移植后,大多数患者可不依赖胰岛素

或减少胰岛素用量,而且维持血糖水平正常或接近正常,无严重低血糖等并发症的发生。因此,胰岛移植一直被认为是治愈糖尿病潜在的希望。1.2󰀁胰岛的来源

胰岛移植根据胰岛细胞来源分为自体胰岛移植、同种异体胰岛移植和异种胰岛移植。人同种异体胰岛细胞移植是目前公认的有效治疗手段,也是研究最多的。截至2000年,已行493例同种异体胰岛细胞移植,移植后1年受者存活率和移植物有功能存活率分别为96%和41%。

随着同种异体胰岛细胞移植技术的发展,供体不足显得更加明显。为了解决供体不足问题,人们考虑应用猪的胰岛细胞移植,因为猪胰岛素与人极为相似,而且来源充足。

早在20世纪80年代,前苏联医生曾经尝试应用胎猪胰岛样细胞团(islet󰀁likecellcluster,ICC)移植治疗1型糖尿病,并取得了初步疗效;之后瑞典医生Reinholt将胎猪ICC放在糖尿病肾移植受者的肾包膜下,3周后做肾穿刺活检显示胰岛超微结构正常并含有运输囊泡,表明胎猪ICC在受者体内可以存活。

Groth等

[4]

于1994年报道,在10例1型糖尿病

肾移植受者门静脉内或移植肾包膜下移植20~102万个胎猪ICC。所有受者都接受标准免疫抑制方案,环孢素+霉酚酸酯+来氟米特,在移植猪胰岛时加用抗淋巴细胞球蛋白或15󰀁脱氧精胍素。移植后200~400d,4例尿中排泄少量猪C肽,胰岛素用量󰀁󰀁6󰀂

中华移植杂志(电子版)2009年2月第3卷第1期󰀁ChinJTransplant(ElectronicEdition),February2009,Vol3,No.1

都没有变化,肝功能正常,移植肾功能稳定。移植后6~8年随访显示,移植受者体内仍存在较移植前增多的异种反应性抗体IgM、IgG1和IgG2,提示这些受者继续产生针对异种抗原表位(Gal󰀁1,3Gal)的异种反应性抗体。

另外,异种胰岛移植中供体显然与受体的主要组织相容性复合体不相容,所以理论上异种胰岛不应被受体自身免疫机制破坏。Smith等的实验提示,异种胰岛移植可能避免致1型糖尿病的自身免疫性攻击。从这个意义上来说,异种胰岛移植优于同种胰岛。但是,因为有猪源性逆转录病毒感染的潜在危险,尽管有关异种胰岛移植排斥反应和基因改造猪的研究有了很大进展,多数科学家仍认为只有在掌握人兽共患病机制之后,此项技术才有可能得到推广。

1.3󰀁胰岛移植的免疫抑制方案

从ITR已经登记的资料看,自1974年至2006年6月,全球共有15个国家的64家移植中心开展同种异体胰岛细胞移植,共完成652例。随访资料完整的631例成人胰岛细胞移植的结果显示:受者不依赖胰岛素超过1年者占48%后,采用加拿大Edmonton方案

[8]

[7]

[6]

[5]

2004年11月,Edmonton中心总结65例胰岛移植受者资料,其中52例接受了2次移植,11例接受了3次移植,移植胰岛数目(11910󰀁469)IEQ/kg。结果44例达到定义的胰岛素不依赖,15例次发生出血,5例次出现门静脉分支血栓

[10]

。

20世纪80年代时上海曾有胎儿胰岛移植的报告。2003年上海市第一人民医院依照Edmonton方案,成功完成国内首例1型糖尿病患者的成人胰岛移植。随后有多家医院开展此项目,目前南京军区福州总医院和上海市第一人民医院联合团队移植例数较多而且移植质量较好,到2007年11月共报告11例(其中7例为胰岛肾联合移植),最长随访4年。完全撤除胰岛素6例,胰岛素用量较术前减少80%2例,减少50%3例

[11]

。另外还有哈尔滨、无

锡、长沙等地的医院也开展了临床胰岛移植,中国医科大学附属第一医院已完成2例临床胰岛肾联合移植。

1.4󰀁胰岛移植存在的问题

总之,胰岛移植在治疗1型糖尿病方面有其独特的优势。然而,目前其远期临床效果尚不够理想,其中存在不少技术瓶颈,例如:

(1)供体胰岛的分离纯化技术尚不完善,无法获得数量足够及质量上乘的胰岛细胞。如何才能像全胰腺移植那样,受者获得一个供者的胰岛后就可实现胰岛素不依赖?

(2)免疫排斥反应。其中最主要的问题还是胰岛细胞数量的缺乏,胰岛植入物的微循环破坏和非特异性炎症反应,以及继发的免疫反应导致更多的胰岛细胞死亡和失功,这也使得2型糖尿病患者依然被排除在治疗范围外。

(3)新的免疫抑制方案与免疫诱导。目前正在进行对Compath󰀁1、CTLA4󰀁Ig、LEA29Y和FTY720等组成的免疫诱导方案与免疫抑制方案的研究,还有对胰岛细胞和骨髓干细胞同时移植方案的研究等

[12]

。而自2000年

者,胰岛移植成功

率明显提高。加拿大Edmonton中心对连续7例有严重低血糖史及代谢不稳定史的成人1型糖尿病患者进行同种异体胰岛移植,其中6例接受了2个供者的胰腺,1例接受了3个供者的胰腺,术后采用无类固醇激素的免疫抑制治疗方案,随访4.4~14.9个月,7例受者全部达到胰岛素不依赖,血糖水平维持正常,这为成人胰岛移植的临床应用带来广阔前景。Edmonton方案应用效果良好与以下因素有关:(1)严格的病例选择:受者手术前均未致敏,群体反应性抗体阴性,ABO血型相合;(2)足够的移植胰腺数量:移植的胰岛量至少为9000胰岛当量(IEQ)/kg,大多数受者均需移植2~3个胰腺,每次移植间隔短于1个月;(3)及时消化、分离胰岛:胰岛的消化分离在获得供胰后8h内完成;(4)无激素的免疫抑制方案:使用抗IL󰀁2受体单克隆抗体作为免疫抑制诱导,以西罗莫司和低剂量他克莫司为主要免疫抑制剂(西罗莫司起始量0.2mg/kg,维持量0.1mg/kg,血药谷浓度为12~15󰀁g/L,3个月后调整剂量,血药谷浓度8~10󰀁g/L;他克莫司为小剂量,血药谷浓度控制在3~5󰀁g/L);(5)移植途径为经皮肝门静脉穿刺肝内移植[8,9]

[8]

。

解决供体来源不足的可能途径有:异种胰岛细胞(如猪胰岛细胞)、干细胞诱导分化的胰岛细胞和治疗性克隆

[13]

。解决免疫排斥反应的可能途径包

[14]

括基因工程改造或修饰供者胰岛细胞耐受;免疫隔离途径。[15]

;诱导免疫

;使用免疫抑制剂;干细胞建库。

而胰岛干细胞研究是解决上述两大问题最有希望的

。中华移植杂志(电子版)2009年2月第3卷第1期󰀁ChinJTransplant(ElectronicEdition),February2009,Vol3,No.1

󰀁󰀁7󰀂

2󰀁胰岛干细胞研究

干细胞是体内存在的一类特殊细胞,其最显著的生物学特征是自我更新和不断增殖、多向分化的潜能。理论上讲,用胰岛干细胞治疗糖尿病,可有很多传统治疗方法无法比拟的优点,比如:高度增殖和多向分化的潜能干细胞能极大地解决胰岛细胞来源不足的问题;用自身干细胞转分化的胰岛干细胞可减少或避免免疫排斥反应,而且不受应用胚胎干细胞的社会伦理方面的制约。2.1󰀁胰岛干细胞的候选细胞

目前的研究成果表明有以下几条途径可以获得胰岛素分泌细胞:胚胎干细胞如鼠和人的胚胎干细胞

[16,17]

病鼠血糖明显降低,移植处有明显的血管增生。

成体干细胞还可以通过转分化得到胰岛素分泌细胞,目前研究最多的是骨髓来源的干细胞,如MSC。它们是来源于发育早期中胚层的一类多能干细胞,以骨髓中含量最为丰富,现在肝脏、脾脏、肌

[20]

肉、脑、皮肤等组织中也发现MSC。Ianus等将表达绿色荧光蛋白的MSC移植到经过致死量照射的雌性大鼠体内后,检测到Y染色体和绿色荧光蛋白双阳性的细胞,并且从胰岛中纯化出来的这种表达绿色荧光蛋白的细胞还表达胰岛素、葡萄糖转运子2(GluT󰀁2)。进一步研究发现,在葡萄糖或肠降血糖素的刺激下,这些细胞可以分泌胰岛素,因此,

[20]

Ianus等认为骨髓中存在有能够分化为胰腺󰀁细胞的干细胞。李艳华等

[21]

;成体胰腺干细胞或胰腺前体细胞如胰腺导

[18]

将成人MSC体外定向诱

管上皮细胞、巢蛋白阳性的胰岛前体细胞

[19]

;胰导分化为ICC。MSC经第一阶段的诱导后可分化成巢蛋白阳性的祖细胞,继续诱导6d后变圆的细胞逐渐增多,并聚集成团,双硫腙染色、免疫组织化学染色及放免染色证实经两阶段诱导产生的细胞表达胰岛素、胰高血糖素、生长抑素等,但分泌胰岛素量

[22]

较少、糖反应较弱。Chen等在体外通过不同条件培养基对MSC进行定向诱导分化,可以稳定诱导部分MSC形成ICC,在这些细胞团块中有胰岛素mRNA和蛋白的表达。将诱导后的细胞皮下注射给糖尿病大鼠后能够明显降低大鼠的血糖。这些体内外实验的结果表明,MSC能够分化为胰岛样细胞而且具有一定的󰀁细胞功能,能够降低血糖,从而为糖尿病患者进行胰岛细胞移植治疗提供新的思路。

另外,通过基因工程的联合应用也已得到胰岛素分泌细胞。Roche等

[28]

腺以外的新生胰岛素分泌细胞如骨髓间充质干细胞

[20󰀁22]

(MSC)、pdx󰀁1阳性细胞,其他组织干细胞如肝脏干细胞

[23]

;另外还有新生猪胰腺来源的胰岛前体

细胞。

[16]

Lumelsky等已从胚胎干细胞诱导分化得到胰岛素分泌细胞。Assady等

[17]

在体外诱导人胚胎

干细胞分化成胰岛素分泌细胞。这些细胞可产生胰岛素。

最具有意义的发现是从胰腺导管上皮组织中分离培养出胰岛干细胞,并在体外分化成能产生胰岛素的󰀁细胞。Ramiya等从尚未发病的非肥胖的糖尿病鼠的胰腺导管上皮细胞诱导分化得到󰀁产生胰岛的干细胞󰀁(islet󰀁producingstemcells)或称󰀁产生胰岛素的胰岛样团簇󰀁(insulin󰀁producingislet󰀁likeclusters),体外培养了3年,这些团簇样细胞可以分泌小剂量的胰岛素,体内移植证明这些分化来的胰岛细胞能降低非肥胖的糖尿病鼠的血糖。Bon󰀁ner󰀁Weir等及Cornelius等分别从成年小鼠和人的胰导管成功分离培养了胰腺干细胞,用免疫组化的方法证明了这些细胞含有胰岛细胞及其他同源细胞群,并且有血糖刺激的胰岛素分泌和自我增殖分化为胰岛样组织的能力。Zulewski等发现,人和大鼠胰岛中均存在巢蛋白染色阳性的细胞,这些细胞具有干细胞的特性,在体外培养中能分化成胰腺外分泌细胞、导管细胞和内分泌细胞以及肝细胞。黄海霞等将人胎胰巢蛋白阳性细胞在体外诱导成类产生分泌胰岛素的ICC。将诱导后的ICC移植于免疫抑制状态的非肥胖的糖尿病小鼠,可使糖尿[27]

[19]

[25]

[26]

[24]

的研究发现,用人胰岛素

原基因转染的小鼠胚胎干细胞可以定向分化为胰岛素分泌细胞。

2.2󰀁胰岛干细胞分子标志

识别胰腺干细胞表面特异的分子标志,不仅可以从众多其他细胞中鉴定、分离及纯化出胰腺干细胞,同时对研究胰腺干细胞膜内外信号传导机制、信号因子与膜受体之间的相互作用、胰腺干细胞发育机制及诱导过程等均有重要意义。介绍几种目前研究较多的胰腺干细胞分子标志。2.2.1󰀁pdx󰀁1蛋白

胰腺干细胞发育过程中表达的第1个分子标记是1个同源区蛋白,即pdx󰀁1蛋白。pdx󰀁1蛋白对于出现在肠内胚层背侧及腹侧的胰腺萌芽的生长分化起重要作用,pdx󰀁1的纯合子缺失突变会导致胰腺󰀁󰀁8󰀂

[29]

中华移植杂志(电子版)2009年2月第3卷第1期󰀁ChinJTransplant(ElectronicEdition),February2009,Vol3,No.1

无法形成。2.2.2󰀁巢蛋白

巢蛋白是一高分子质量中间丝蛋白。人们通过将表达有巢蛋白的胰腺导管未分化上皮样细胞诱导分化成胰岛细胞的1个亚群,证明巢蛋白是胰腺干细胞的1个分子标记物,它可能起着促进胰腺内分泌干细胞分化的作用

[19]

复制和凋亡的动态平衡,如何诱导胰岛的自身复制亦是一个颇有前景的研究方向。

参考文献

1󰀁ZinmanB.Glucosecontrolintype1diabetes:fromconventionalto

intensivetherapy[J].ClinCornerstone,1998,3:29󰀁38.2󰀁WilliamsPW.Notesondiabetestreatedwithextractandbygraftsofsheep󰀁spancreas[J].BrMedJ,1894,2:1303󰀁1304.3󰀁RecordiC,LacyPE,ScharpDW.Automatedisletisolationfromhu󰀁manpancreas[J].Diabetes,1989,38(suppl1):140󰀁142.4󰀁GrothCG,KorsganO,TibellA,eta.lTransplantationofporcinefe󰀁talpancreastodiabeticpatients[J].Lancet,1994,344:1402󰀁1404.5󰀁SmithRM,MandelTE.Pancreaticisletxenotransplantation:thepo󰀁tentialfortoleranceinduction[J].ImmunolToday,2000,21:42󰀁48.6󰀁MagreS,TakeuchiY,BartoschB.Xenotransplantationandpigen󰀁dogenousretroviruses[J].RevMedViro,l2003,13:311󰀁229.7󰀁BretzelRG,SchultzAO,HeringBJ,eta.lUpdateoftheInternation󰀁

alIsletTransplantRegistry.In:Abstractof1stInternationalSummit

SymposiumonAdultIsletTransplantationinChina,2006:4.8󰀁ShapiroAM,LacheyJR,RyanEA,eta.lIslettransplantationinsevenpatientswithtype1diabetesmellitususingaglucocorticoid󰀁free

imunosuppressiveregimmen[J].230󰀁238.

NEnglJMed,

2000,343:

。

2.2.3󰀁细胞角蛋白19

[30]

Gmyr等发现成人细胞角蛋白19阳性细胞能在体外再表达胰岛素促进因子󰀁,l进一步表明人胰腺多能前体细胞的存在,也表明细胞角蛋白19可能为胰腺前体细胞的分子标志之一。2.2.4󰀁细胞角蛋白20

胰腺起源于妊娠第10天的原始前肠,能定向分化成内外分泌细胞的原分化上皮细胞也于此时出现。这些原分化上皮细胞表达一种细胞角蛋白20,

[31]

是成熟导管细胞的一个特异标志。2.2.5󰀁神经元素3

神经元素3是碱性螺旋一环一螺旋蛋白(bHLH)转录因子家族的成员之一,是在胰腺发育过程中短暂表达的bHLH家族蛋白,它是胰腺内分泌细胞系的定向因子。研究发现pdx󰀁1蛋白阳性细胞同时表达神经元素3,因此,神经元素3可能是胰

[32]

腺干细胞标志物之一。2.2.6󰀁其他分子标志

胰腺干细胞分子标志物质可能还有P48、MSX󰀁2、凋亡抑制因子、波形蛋白、󰀁半乳糖苷酶、GluT󰀁2等。2.3󰀁胰岛干细胞研究展望

尽管近年胰岛干细胞研究已经取得了一定的进展和成果,但是距离最终用于治疗糖尿病仍有许多问题需进一步探索,如:(1)用于提取、分选胰岛干细胞和诱导胰岛素分泌细胞成熟的技术有待于进一步完善;(2)评估干细胞来源的胰岛素分泌细胞移植到体内的长期安全性(如排除肿瘤形成的可能);(3)利用现代分子生物学技术如基因芯片、蛋白组学方法等,寻找胰腺干细胞特异性的标志物,为其鉴定和纯化提供技术保障;(4)更合适的移植部位仍有待探索;(5)为了扩大胰岛素分泌细胞的来源,如何将骨髓基质干细胞转分化为胰岛细胞也是将来重要的研究课题;(6)因为诱导分化得到的胰岛细胞的胰岛素分泌量小,不能满足临床的需要,所以高选择地分离、纯化胰岛干细胞、优化体外扩增及分化方案、细胞的体外修饰等将是以后的研究方向;(7)胰岛在体内存在自身9󰀁HyderA,LaueC,SchrezenmeirJ.Effectoftheimmunosuppressive

regimenofEdmontonprotocolonthelong󰀁terminvitroinsulinsecre󰀁

tionfromisletsoftwodifferentspeciesandagecategories[J].ToxicolInVitro,2005,19:541󰀁546.10RyanEA,PatyBW,SeniorPA,eta.lFive󰀁yearfollow󰀁upafterclinicalislettransplantation[J].Diabetes,2005,54:2060󰀁2069.11谭建明,杨顺良,蔡锦全,等.成人胰岛细胞移植治疗1型糖尿病[J].中华器官移植杂志,2007,28:681󰀁684.12KorsgrenO,NilssonB,BermeC,eta.lCurrentstatusofclinicalis󰀁lettransplantation[J].Transplantation,2005,79:1289󰀁1293.13MorrisonCP,Wemyss󰀁I󰀁HoldenSA,DennisonAR,eta.lIsletyield

remainsaprobleminisletautotransplantation[J].ArchSurg,2002,

137:80󰀁83.14vanLinthoutS,MadedduP.Exvivogenetransferforimprovementoftransplantedpancreaticisletviabilityandfunction[J].CurrPharmDes,2005,11:2927󰀁2940.15MurakamiM,SatouH,KimuraT,eta.lEffectsofmicro󰀁encapsula󰀁

tiononmorphologyandendocrinefunctionofcryopreservedneonatal

porcineisletlikecellclusters[J].Transplantation,2000,70:1143󰀁1148.

16LumelskyN,BlondelQ,LaeogP,eta.lDifferentiationofembryonic

stemcelltoinsulin󰀁secretingstructuressimilartopancreaticislets[J].Science,2001,292:1389󰀁1394.

17AssadyS,MaorG,AmitM,eta1.Insulinproductionbyhumanem󰀁bryonicstemcells[J].Diabetes,2001,50:1691󰀁1697.18Bonner󰀁WeirS,ToschiE,InadaA,eta.lThepancreaticductalepi󰀁

theliumservesasapotentialpoolofprogenitorcells[J].PediatrDia󰀁

betes,2004,5(suppl2):16󰀁22.19ZulewskiH,AbrahamEJ,GerlachMJ,eta.lMultipotentialnestin󰀁positivestemcellsisolatedfromadultpancreaticisletsdifferentiateex

vivointopancreaticendocrine,exocrine,[J].Diabetes,2001,50:521󰀁533.

andhepaticphenotypes

20IanusA,HolzGG,TheiseND,eta.lInvivoderivationofglucose󰀁competentpancreaticendocrinecellsfrombonemarrowwithoutevi󰀁中华移植杂志(电子版)2009年2月第3卷第1期󰀁ChinJTransplant(ElectronicEdition),February2009,Vol3,No.1denceofcellfusion[J].JClinInvest,2003,111:843󰀁850.

21李艳华,白慧贤,谢超,等.成人骨髓间充质干细胞体外定向诱导分化为胰岛素细胞团的研究[J].自然科学进展,2003,13:593󰀁597.

22ChenLB,RangXB,YangL.Differentiationofratmarrow󰀁mesen󰀁

chymalstemcellsintopancreaticisletbeta󰀁cells[J].WorldJGastro󰀁entero,l2004,10:3016󰀁3020.23YamadaS,TeradaK,UenoY,eta.lDifferentiationofadulthepaticstem󰀁likecellsintopancreaticendocrinecels[J].CellTransplant,2005,14:647󰀁653.

24RamiyaVK,MaraistM,ArforsKE,eta.lReveraslofinsulin󰀁de󰀁

pendentdiabetesusingisletgeneratedinvitroofrompancreaticstemcells[J].NatMed,2000,6:278󰀁282.25Bonner󰀁WeirS,TanejaM,WeirGC.Invitrocultivationofhumanisletsfromexpandedductaltissue[J].ProsNatiAcadSciUSA,2000,97:7999󰀁8004.26CorneliusJG,TchernevV,KaoKJ,eta.lInvitro󰀁generationofis󰀁letsinlong󰀁termculturesofpluripotentstemcellsfromadultmousepancreas[J].HormMetabRes,1997,29:271󰀁277.

27黄海霞,黄心智,陈新宇,等.人胎胰巢蛋白阳性细胞的异种体内移植研究[J].实验生物学报,2003,36:185󰀁190.

󰀁󰀁9󰀂

28RocheE,SepulcreMP,Ensenat󰀁WaserR,eta.lBio󰀁engineering

inslulin󰀁secretingcellsfromembryonicstemcells:areviewofpro󰀁gress[J].MedBiolEngComput,2003,41:384󰀁391.29GagliardinoJJ,DelZottoH,MassaL,eta.lPancreaticduodenal

homebox󰀁1andisletneogenesis󰀁associatedprotein:apossiblecom󰀁

binedmarkerofactivatablepancreaticcellprecursors[J].JEndocri󰀁no,l2003,177:249󰀁259.30GmyrV,Kerr󰀁ConteJ,BelaichS,eta.lAdulthumancytokeratin19󰀁positivecellsreexpressinsulinpromoterfactor1invitro:further

evidenceforpluripotentpancreaticstemcellsinhumans.[J].Diabe󰀁tes,2000,49:1671󰀁1680.31WangR,LiJ,YashpalN.Phenotypicanalysisofc󰀁Kitexpressioninepithelialmonolayersderivedfrompostnatalratpancreaticislets[J].JEndocrino,l2004,182:113󰀁122.

32GuG,DubauskaiteT,MeltonDA.Directevidenceforthepancreatic

lineage:NGN3cellsareisletprogenitorsandaredistinctfromduct

progenitors[J].Development,2002,129:2447󰀁2457.

(收稿日期:2008󰀁12󰀁16)

(本文编辑:沈敏)

󰀁󰀁刘永锋,孟一曼.胰岛移植和胰岛干细胞研究现状[J/CD].中华移植杂志:电子版,2009,3:9󰀁13.

󰀁学术动态󰀁日本单中心601例活体肾脏供者随访结果分析

何强摘译自OkamotoM,AkiokaK,NoboriS,eta.lShort󰀁andlong󰀁termdonoroutcomesafterkidneydonation:analysisof601

casesovera35󰀁yearperiodatJapanesesinglecenter[J].Transplantation,2009,87:419󰀁423.

在日本,由于尸体供肾严重缺乏,活体肾移植占肾移植总量的80%以上,因此保障活体器官供者的安全极为重要。但目前有关活体供肾者围手术期并发症发生情况和术后远期死亡率的大样本的研究寥寥无几。Okamoto等就这一问题回顾性分析了日本府立医科大学器官移植中心1970~2006年间601例活体供肾者的围手术期及长期随访资料。601例供者的围手术期资料(手术时间、出血量、实验室指标改变、围手术期并发症等)完整;作者通过联系每位供肾者或其家属,了解供者身体状况。选择年龄和性别与供肾者匹配的普通人群作为对照,比较两组间的存活率和死亡原因。结果:围手术期内共3例(0.5%)活体供肾者分别发生股神经损伤、肺栓塞和急性肾功能衰竭。481例活体供肾者(80%)获得详细的长期随访资料,平均随访时间(165󰀁111)个月(7~406个月),其中426例(88.5%)仍存活。供肾者5、10、20、30年的存活率分别为98.3%、94.7%、86.4%、66.2%。55例死亡供者从捐肾手术到死亡的平均时间为(183󰀁102)个月(7~375个月),平均死亡年龄为(70󰀁11)岁;其中52例获知其死亡原因,仅1例死于慢性肾功能衰竭。与普通人群组比较,活体供肾组各时间段的存活率均稍高。两组的死亡原因及死亡原因的构成比相似。由此,该研究显示当前的活体供肾方案从供者的短期和长期安全性角度分析是合理的。

(本文编辑:蒋婉洁󰀁何超)