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【No.7 —— 方法验证与试验操作注意事项】
1．试验操作阶段的验证
(1) 有研究表明，明胶交联对于药物生物利用度的影响与交联度呈正相关，溶出介质中加入
适量的酶可以有效评价交联胶囊的溶出度。因此，对于此类产品，应予以相应验证之后在质量标准中明确注明是否需在溶出介质中添加酶以及酶的种类与浓度，并应有体内外相关性研究。
(2) 自动取样装置由于存在管道吸附等不可知因素，应注意验证其和手动取样获得的数据间
有无显著性差异。
(3) 采用转篮法试验时，应注意转篮的洁净程度，一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞。
如有，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行处理。
(4) 溶液取出后需进行过滤，过滤的主要目的是为阻断颗粒继续溶出和排除其后测定的干扰。
滤器一般需用介质预湿润，过滤时应注意要确保滤膜吸附饱和后再取续滤液，故应验证达到饱和时的初滤液体积量，一般应不超过5~10ml。曾发现难溶性药物的小规格制剂，有可能需要较为大量初滤液情况，此时，建议采用“加大初滤液量”和“取溶液后勿过滤、直接离心取上清液进行测定”的方法进行验证。以上如出现特殊情况，均应在质量标准中予以明注。
2．测定方法验证
溶出度检测方法按照既定的方法学认证各项要求验证之外，尚需注意以下各事项： (1) 对于某些难溶性药物，如难以采用溶出介质直接溶解对照品，可先加少量有机溶剂（如
甲醇或乙醇）溶解后，再加溶出介质稀释的办法，建议最终溶液中有机相比例不超过5%。如超出，应予以相应验证。
(2) 线性范围应考虑到有可能出现的低浓度点情况，如对于溶出曲线或调释制剂的测定等。
并为减小外标一点法的测定误差，建议将对照品溶液配制为约50%释放量浓度。 (3) 应注意考察活性成分在37℃溶出介质中的稳定性。若不佳，应在质量标准中标注“取出
后立即测定的”字样；不建议在溶出介质中加入抗氧剂、稳定剂等物质。 (4) 根据实际情况，检测波长可选取非最大吸收波长。
(5) 当测定法为紫外法时，由于易受辅料或胶囊壳的影响，建议分别取对照品溶液与供试品
溶液进行紫外扫描后根据所得图谱予以明了，亦可采用高效液相法进行佐证。如干扰存在，可考虑采用双波长相减法或空白胶囊壳扣除法等方法予以消除，不建议采用紫外导
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上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@sina.com
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数光谱法；如干扰排除较为困难，建议采用高效液相色谱法测定。
(6) 空白胶囊壳干扰在2%以内可忽略不计；若大于2%则应校正，并在该品种项下予以注明；
大于25%时，则被视为溶出试验无效，应重新选择测定方法。关于其测定法，建议取6粒样品，彻底清除其中内容物，同法试验和过滤后，分别量取相同体积混匀测定。测定时、以相应溶剂为空白。
(7) 不应出现溶出度测定结果均值高于含量测定结果3%以上的情况。如出现，应重新考察溶
出度测定方法的适用性。
(8) 对于小规格制剂，不建议采用大于1cm的吸收池进行紫外法测定，而建议采用HPLC法
（并可酌情加大进样量以提高测定精密度）。但对于具有较强紫外吸收的活性药物，为提高工作效率，可在溶出曲线大批量样品测定时，采用0.1cm~1.0cm短吸收池，但必须经过验证。
(9) 紫外测定时典型干扰图谱
图1 供试品溶液图谱（上方）与对照品溶液图谱（下方）相比，基线被整体“抬高”
图2 辅料呈一“斜坡形”吸收（下方图谱）。
谢沐风 写于二〇〇八年十二月
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