(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 108314630 A(43)申请公布日 2018.07.24
(21)申请号 201810130032.1(22)申请日 2018.02.08
(71)申请人 广西民族大学
地址 530006 广西壮族自治区南宁市大学
东路188号(72)发明人 申利群 颜秀阳 邱森森 雷福厚
吴爱群 许海棠 伍燕 宋雅玲 田程飘 (74)专利代理机构 北京华智则铭知识产权代理
有限公司 11573
代理人 陈向敏(51)Int.Cl.
C07C 251/48(2006.01)C07C 249/04(2006.01)A61P 35/00(2006.01)
权利要求书5页 说明书12页
(54)发明名称
一种肟醚类衍生物及其制备方法与应用(57)摘要
本申请公开了一种肟醚类衍生物及其制备方法与应用，该肟醚类衍生物如1)-6)中的任一所示：1)5-溴-1-萘甲肟醚；2)5-甲氧基-1-萘甲肟醚；3)5-苯基-1-萘甲肟醚；4)5-对甲氧基苯基-1-萘甲肟醚；5)5-对乙氧基苯基-1-萘甲肟醚；6)3-5-乙基(E)-1-萘甲肟醚。该肟醚类衍生物是以1-萘甲酸为原料，经过甲氧基化，Suzuki反应，Heck反应等偶联反应和酰化反应，肟化反应，合成肟醚类衍生物。本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，在药物开发中具有很好的前景。
CN 108314630 ACN 108314630 A
权 利 要 求 书
1/5页
1.一种肟醚类衍生物，其特征在于，如1)-6)中的任一所示：1)名称为5-溴-1-萘甲肟醚，简称Y-1，其化学结构如下所示：
2)名称为5-甲氧基-1萘甲肟醚，简称Y-2，其化学结构如下所示：
3)名称为5-苯基-1-萘甲肟醚，简称Y-3，其化学结构如下所示：
4)名称为5-对甲氧基苯基-1-萘甲肟醚，简称Y-4，其化学结构如下所示：
5)名称为5-对乙氧基苯基-1-萘甲肟醚，简称Y-5，其化学结构如下所示：
6)名称为3-5-乙基(E)-1-萘甲肟醚，简称Y-6，其化学结构如下所示：
2
CN 108314630 A
权 利 要 求 书
2/5页
2.一种肟醚类衍生物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
包括以下步骤：
1)将1-萘甲酸和液溴按照摩尔比5.8:11.8溶解在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应，TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，得到中间产物1；
2)中间产物1与草酰氯按照摩尔比1：2.5在无水二氯甲烷中，其中，中间产物1与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氮气保护，室温搅拌下反应4h，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物2；
3)将中间产物2、甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5在溶剂中室温搅拌反应2-3h，其中，中间产物2与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-1，其名称为5-溴-1-萘甲肟醚。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和水。
4.一种肟醚类衍生物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
包括以下步骤：1)将1-萘甲酸，液溴按照摩尔比5.8:11.8溶解在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应，TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，得到中间产物1；
2)取中间产物1加入30％甲醇钠-甲醇溶液，5‰CuBr做催化剂，其中，中间产物1与CuBr的摩尔比为2.86：4，中间产物1与甲醇钠-甲醇溶液的摩尔体积比(mmol/mL)为2.86：50，氮气保护，80℃油浴回流加热搅拌反应，4h后取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物3，呈白色粉末
3
CN 108314630 A
权 利 要 求 书
3/5页
状；
3)中间产物3与草酰氯按照摩尔比为1：2.5溶解在无水二氯甲烷中，其中，中间产物3与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氩气保护，室温搅拌下反应4h，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物4；
4)将中间产物4、甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5溶解在溶剂中室温搅拌反应2-3h，其中，中间产物4与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-2，其名称为5-甲氧基-1萘甲肟醚。
5.一种肟醚类衍生物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
包括以下步骤：
1)将1-萘甲酸和液溴按照摩尔比5.8:11.8溶解在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应40h，TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，收集滤饼真空干燥2h，得到中间产物1；
2)将中间产物1、苯硼酸和十二水合磷酸钠按照摩尔比2.86:3.4:10在50％的异丙醇溶液中，加入5‰Pd/C做催化剂，其中，中间产物1与异丙醇溶液的摩尔体积比(mmol/mL)为2.86：100，Pd/C与中间产物1的质量摩尔比(g/mmol)为3:286，氮气保护，室温搅拌下反应12h，待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物5，呈白色粉末状；
3)中间产物5与草酰氯按照摩尔比1：2.5在无水二氯甲烷中，其中，中间产物5与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氩气保护，室温搅拌下反应4h，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物6；
4)中间产物6、甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5在溶剂中室温搅拌反应2-4
CN 108314630 A
权 利 要 求 书
4/5页
3h，其中，中间产物6与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-3，名称为5-苯基-1-萘甲肟醚。
6.一种肟醚类衍生物的制备方法，其特征在于，其合成路线为：
包括以下步骤：
1)将1-萘甲酸和液溴按照摩尔比5.8:11.8溶解在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应40h，TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，收集滤饼真空干燥2h，得到中间产物1；
2)中间产物1，对甲氧基苯硼酸，十二水合磷酸钠按照摩尔比2.86:3.4:10在50％的异丙醇溶液中，加入5‰Pd/C做催化剂，其中，中间产物1与异丙醇溶液的摩尔体积比(mmol/mL)为2.86：100，Pd/C与中间产物1的质量摩尔比(g/mmol)为3:286，氮气保护，室温搅拌下反应12h；待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物7，呈白色粉末状；
3)将中间产物7与草酰氯按照摩尔比1：2.5溶解在无水二氯甲烷中，其中，中间产物7与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氩气保护，室温搅拌下反应6h，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物8；
4)将中间产物8、甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5在溶剂中室温搅拌反应，其中，中间产物8与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-4，名称为5-对甲氧基苯基-1-萘甲肟醚。
7.一种肟醚类衍生物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
包括以下步骤：
1)将1-萘甲酸和液溴按照摩尔比5.8:11.8在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应，
5
CN 108314630 A
权 利 要 求 书
5/5页
TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，得到中间产物1；
2)将中间产物1、对乙氧基苯硼酸和十二水合磷酸钠按照摩尔比2.86:3.4:10在50％的异丙醇溶液中，加入5‰Pd/C做催化剂，其中，中间产物1与异丙醇溶液的摩尔体积比(mmol/mL)为2.86：100，Pd/C与中间产物1的质量摩尔比(g/mmol)为3:286，氮气保护，室温搅拌下反应12h，待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物9，呈白色粉末状；
3)中间产物9与草酰氯按照摩尔比1：2.5在无水二氯甲烷中，其中，中间产物9与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氩气保护，室温搅拌下反应，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物10；
4)中间产物10，甲氧基胺盐酸盐，碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5在溶剂(乙酸乙酯：水＝1:1)中室温搅拌反应2-3h，其中，中间产物10与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-5，名称为5-对乙氧基苯基-1-萘甲肟醚。
8.一种肟醚类衍生物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
包括以下步骤：1)将1-萘甲酸，液溴按照摩尔比5.8:11.8在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应，TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，得到中间产物1；
2)中间产物1，丙烯酸乙酯按照摩尔比3.6:4.3在甲苯溶液中，加入5‰Pd(OAc)2做催化剂，氮气保护，微波反应器内90℃下反应；待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物11；
3)中间产物11与草酰氯按照摩尔比1：2.5溶解在无水二氯甲烷中，其中，中间产物11与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氩气保护，室温搅拌下反应，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物12；
4)中间产物12、甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5在溶剂中室温搅拌反应，其中，中间产物12与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-6，名称为3-5-乙基(E)-1-萘甲肟醚。
9.权利要求1所述的肟醚类衍生物在制备抗肿瘤活性药物中的应用。10.权利要求1所述的肟醚类衍生物在制备脂溶性药物中的应用。
6
CN 108314630 A
说 明 书
一种肟醚类衍生物及其制备方法与应用
1/12页
技术领域
[0001]本申请属于药物化学技术领域，具体地说，涉及一种肟醚类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
[0002]肟醚类化合物也具有显著生物活性，如抗肿瘤、杀虫、杀菌和除草等生物活性，在医药和农药领域均有较为广泛的应用，如高效杀菌剂肟菌酯和肟醚菌胺、高效除草剂肟草酮等，目前已有肟醚类衍生物药用于临床器官移植的排异上。因而在新药创制中，肟醚结构常常被选为有效的活性基团。[0003]因此，有必要寻找一种新的肟醚结构。发明内容
[0004]有鉴于此，本申请提供了一种肟醚类衍生物及其制备方法与应用。[0005]为了解决上述技术问题，本申请公开了一种肟醚类衍生物，如1)-6)中的任一所示：
[0006]1)名称为5-溴-1-萘甲肟醚，简称Y-1，其化学结构如下所示：
[0007]
[0008]
2)名称为5-甲氧基-1萘甲肟醚，简称Y-2，其化学结构如下所示：
[0009]
[0010]
3)名称为5-苯基-1-萘甲肟醚，简称Y-3，其化学结构如下所示：
7
CN 108314630 A
说 明 书
2/12页
[0011]
[0012]
4)名称为5-对甲氧基苯基-1-萘甲肟醚，简称Y-4，其化学结构如下所示：
[0013]
[0014]
5)名称为5-对乙氧基苯基-1-萘甲肟醚，简称Y-5，其化学结构如下所示：
[0015]
[0016]
6)名称为3-5-乙基(E)-1-萘甲肟醚，简称Y-6，其化学结构如下所示：
[0017]
[0018]
本发明还公开了一种肟醚类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
[0019]
包括以下步骤：
[0021]1)将1-萘甲酸和液溴按照摩尔比5.8:11.8溶解在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应，TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，得到中间产物1；[0022]2)中间产物1与草酰氯按照摩尔比1：2.5在无水二氯甲烷中，其中，中间产物1与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氮气保护，室温搅拌下反应4h，待反应液澄清
8
[0020]
CN 108314630 A
说 明 书
3/12页
后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物2；[0023]3)将中间产物2、甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5在溶剂中室温搅拌反应2-3h，其中，中间产物2与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-1，其名称为5-溴-1-萘甲肟醚。[0024]进一步地，所述溶剂为体积比为1:1的乙酸乙酯和水。[0025]本发明还公开了一种肟醚类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
[0026]
包括以下步骤：[0028]1)将1-萘甲酸，液溴按照摩尔比5.8:11.8溶解在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应，TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，得到中间产物1；[0029]2)取中间产物1加入30％甲醇钠-甲醇溶液，5‰CuBr做催化剂，其中，中间产物1与CuBr的摩尔比为2.86：4，中间产物1与甲醇钠-甲醇溶液的摩尔体积比(mmol/mL)为2.86：50，氮气保护，80℃油浴回流加热搅拌反应，4h后取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物3，呈白色粉末状；
[0030]3)中间产物3与草酰氯按照摩尔比为1：2.5溶解在无水二氯甲烷中，其中，中间产物3与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氩气保护，室温搅拌下反应4h，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物4；[0031]4)将中间产物4、甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5溶解在溶剂中室温搅拌反应2-3h，其中，中间产物4与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-2，其名称为5-甲氧基-1萘甲肟醚。
[0032]本发明还公开了一种肟醚类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
[0027]
9
CN 108314630 A[0033]
说 明 书
4/12页
包括以下步骤：
[0035]1)将1-萘甲酸和液溴按照摩尔比5.8:11.8溶解在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应40h，TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，收集滤饼真空干燥2h，得到中间产物1；
[0036]2)将中间产物1、苯硼酸和十二水合磷酸钠按照摩尔比2.86:3.4:10在50％的异丙醇溶液中，加入5‰Pd/C做催化剂，其中，中间产物1与异丙醇溶液的摩尔体积比(mmol/mL)为2.86：100，Pd/C与中间产物1的质量摩尔比(g/mmol)为3:286，氮气保护，室温搅拌下反应12h，待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物5，呈白色粉末状；[0037]3)中间产物5与草酰氯按照摩尔比1：2.5在无水二氯甲烷中，其中，中间产物5与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氩气保护，室温搅拌下反应4h，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物6；[0038]4)中间产物6、甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5在溶剂中室温搅拌反应2-3h，其中，中间产物6与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-3，名称为5-苯基-1-萘甲肟醚。
[0039]本发明还公开了一种肟醚类衍生物的制备方法，其合成路线为：
[0034]
10
CN 108314630 A[0040]
说 明 书
5/12页
包括以下步骤：
[0042]1)将1-萘甲酸和液溴按照摩尔比5.8:11.8溶解在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应40h，TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，收集滤饼真空干燥2h，得到中间产物1；
[0043]2)中间产物1，对甲氧基苯硼酸，十二水合磷酸钠按照摩尔比2.86:3.4:10在50％的异丙醇溶液中，加入5‰Pd/C做催化剂，其中，中间产物1与异丙醇溶液的摩尔体积比(mmol/mL)为2.86：100，Pd/C与中间产物1的质量摩尔比(g/mmol)为3:286，氮气保护，室温搅拌下反应12h；待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物7，呈白色粉末状；[0044]3)将中间产物7与草酰氯按照摩尔比1：2.5溶解在无水二氯甲烷中，其中，中间产物7与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氩气保护，室温搅拌下反应6h，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物8；[0045]4)将中间产物8、甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5在溶剂中室温搅拌反应，其中，中间产物8与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-4，名称为5-对甲氧基苯基-1-萘甲肟醚。
[0046]本发明还公开了一种肟醚类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
[0047]
[0041]
包括以下步骤：
[0049]1)将1-萘甲酸和液溴按照摩尔比5.8:11.8在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应，TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，得到中间产物1；[0050]2)将中间产物1、对乙氧基苯硼酸和十二水合磷酸钠按照摩尔比2.86:3.4:10在
11
[0048]
CN 108314630 A
说 明 书
6/12页
50％的异丙醇溶液中，加入5‰Pd/C做催化剂，其中，中间产物1与异丙醇溶液的摩尔体积比(mmol/mL)为2.86：100，Pd/C与中间产物1的质量摩尔比(g/mmol)为3:286，氮气保护，室温搅拌下反应12h，待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物9，呈白色粉末状；[0051]3)中间产物9与草酰氯按照摩尔比1：2.5在无水二氯甲烷中，其中，中间产物9与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氩气保护，室温搅拌下反应，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物10；[0052]4)中间产物10，甲氧基胺盐酸盐，碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5在溶剂(乙酸乙酯：水＝1:1)中室温搅拌反应2-3h，其中，中间产物10与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-5，名称为5-对乙氧基苯基-1-萘甲肟醚。[0053]本发明还公开了一种肟醚类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
[0054]
包括以下步骤：[0056]1)将1-萘甲酸，液溴按照摩尔比5.8:11.8在冰醋酸中，120℃油浴条件下搅拌反应，TLC监控反应完后，抽滤取滤饼，以正己烷洗涤2-3次，得到中间产物1；[0057]2)中间产物1，丙烯酸乙酯按照摩尔比3.6:4.3在甲苯溶液中，加入5‰Pd(OAc)2做催化剂，氮气保护，微波反应器内90℃下反应；待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物11；
[0058]3)中间产物11与草酰氯按照摩尔比1：2.5溶解在无水二氯甲烷中，其中，中间产物11与无水二氯甲烷的摩尔体积比(mmol/mL)为2:50，氩气保护，室温搅拌下反应，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物12；[0059]4)中间产物12、甲氧基胺盐酸盐和碳酸钾按照摩尔比1:1.2：5在溶剂中室温搅拌反应，其中，中间产物12与溶剂的摩尔体积比(mmol/mL)为2:40，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-6，名称为3-5-乙基(E)-1-萘甲肟醚。
[0060]本发明还公开了一种上述的肟醚类衍生物在制备抗肿瘤活性药物中的应用。[0061]本发明还公开了一种上述的肟醚类衍生物在制备脂溶性药物中的应用。[0062]与现有技术相比，本申请可以获得包括以下技术效果：[0063]本发明合成了六种肟醚类新型化合物，并将该类化合物作用于人结肠癌细胞HCT-116作用，进行体外活性测试，其中一些化合物具有很好的抗肿瘤活性。
12
[0055]
CN 108314630 A[0064]
说 明 书
7/12页
当然，实施本申请的任一产品必不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
具体实施方式
[0065]以下将配合实施例来详细说明本申请的实施方式，藉此对本申请如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。[0066]实施例1 5-溴-1-萘甲肟醚(Y-1)的制备[0067]该制备方法如下：以1-萘甲酸为原料，首先合成5-溴-1-萘甲酸，再经过酰化反应与肟化反应，得到新型肟醚类衍生物Y-1，具体的合成方法按下列路线进行，
[0068]
I.100mL反应瓶中加入1-萘甲酸(1g，5.8mmol)，70℃下搅拌溶解，加入液溴(0.6mL，11.8mmol)，溶解在冰醋酸中，120℃下回流搅拌40h，TLC监控反应完后，冷却抽滤，以正己烷冲洗滤饼(3次，20mL/次)，收集滤饼真空干燥2h，得中间产物1，产率60％。[0070]II.100mL反应瓶中加入中间产物1(500mg，2mmol)，草酰氯(635mg，5mmol)，溶解在50mL无水二氯甲烷中，氮气保护，室温搅拌下反应4h，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物2，产率98％。[0071]III.100mL反应瓶中加入中间产物2(540mg，2mmol)，甲氧基胺盐酸盐(202mg，2.4mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，溶解在40mL溶剂(乙酸乙酯：水＝1:1)中室温搅拌反应2-3h，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-1，产率55％。
1[0072]产品(Y-1)为白色粉末状固体(308mg，总产率32.3％)，H NMR(400MHz,DMSO)δ
11.77(s,1H),8.29(d,J＝6.3Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝5.1Hz,1H),7.72(d,J＝10.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.32(1C),132.79(1C),131.74(1C),131.60(1C),131.19(1C),129.17(1C),128.26(1C),127.42(1C),127.21(1C),125.74(1C),122.67(1C),63.92(1C)。[0073]实施例2 5-甲氧基-1萘甲肟醚(Y-2)的制备[0074]该制备方法如下：以1-萘甲酸为原料，首先合成5-溴-1-萘甲酸，再经过甲氧基化反应，酰化反应与肟化反应，得到新型肟醚类衍生物Y-2，具体的
[0075]
[0069]
[0076]
合成方法按下列路线进行：
13
CN 108314630 A[0077]
说 明 书
8/12页
I.100mL反应瓶中加入1-萘甲酸(1g，5.8mmol)，70℃下搅拌溶解，加入液溴
(0.6mL，11.8mmol)，溶解在冰醋酸中，120℃下回流搅拌40h，TLC监控反应完后，冷却抽滤，以正己烷冲洗滤饼(3次，20mL/次)，收集滤饼真空干燥2h，得中间产物1，产率60％。[0078]II.100mL反应瓶中加入中间产物1(714mg，2.86mmol)，5‰CuBr(570mg，4mmol)，溶解在50mL、30％甲醇钠-甲醇溶液中，氮气保护，80℃油浴回流加热搅拌，反应4h后取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物3，产率70％。
[0079]III.100mL反应瓶中加入中间产物3(410mg，2mmol)，草酰氯(635mg，5mmol)，溶解在50mL无水二氯甲烷中，氮气保护，室温搅拌下反应4h，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物4，产率98％。[0080]IV.100mL反应瓶中加入中间产物4(440mg，2mmol)，甲氧基胺盐酸盐(202mg，2.4mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，溶解在40mL溶剂(乙酸乙酯：水＝1:1)中室温搅拌反应2-3h，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-2，产率55％。
1[0081]产品(Y-2)为淡黄色粉末状固体(242mg，总产率22.6％)，H NMR(400MHz,DMSO)δ
11.67(s,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(dd,J＝7.0,1.3Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.80(d,J＝4.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.97(1C),155.33(1C),131.85(1C),131.36(1C),127.83(1C),126.59(1C),125.42(1C),124.76(1C),124.26(1C),117.45(1C),105.31(1C),63.82(1C),56.19(1C).
[0082]实施例3 5-苯基-1-萘甲肟醚(Y-3)的制备[0083]该制备方法如下：以1-萘甲酸为原料，首先合成5-溴-1-萘甲酸，经过Suzuki偶联反应，酰化反应与肟化反应，得到新型肟醚类衍生物Y-3，具体的合成方法按下列路线进行：
[0084]
[0085]
I.100mL反应瓶中加入1-萘甲酸(1g，5.8mmol)，70℃下搅拌溶解，加入液溴
14
CN 108314630 A
说 明 书
9/12页
(0.6mL，11.8mmol)，溶解在冰醋酸中，120℃下回流搅拌40h，TLC监控反应完后，冷却抽滤，以正己烷冲洗滤饼(3次，20mL/次)，收集滤饼真空干燥2h，得中间产物1，产率60％。[0086]II.100mL反应瓶中加入中间产物1(714mg，2.86mmol)，苯硼酸(419mg，3.4mmol)，十二水合磷酸钠(3.8g，10mmol)溶解在50％的异丙醇溶液(100mL)中，加入5‰Pd/C(0.003g)，氮气保护，室温搅拌下反应12h。待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物5，产率70％。
[0087]III.100mL反应瓶中加入中间产物5(496mg，2mmol)，草酰氯(635mg，5mmol)，溶解在50mL无水二氯甲烷中，氮气保护，室温搅拌下反应4h，待反应液澄清后，继续反应30min，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物6，产率98％。[0088]IV.100mL反应瓶中加入中间产物6(534mg，2mmol)，甲氧基胺盐酸盐(202mg，2.4mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，溶解在40mL溶剂(乙酸乙酯：水＝1:1)中室温搅拌反应2-3h，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-3，产率55％。
1[0089]产品(Y-3)为白色粉末状固体(587mg，22.6％)，H NMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,
1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.61(dd,J＝6.9,1.1Hz,1H),7.56(dd,J＝6.8,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝1.4Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.52–7.50(m,1H),7.49(d,J＝1.3Hz,1H),7.48–7.46(m,1H),7.45(s,1H),3.82(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.95(1C),140.49(1C),140.25(1C),132.61(1C),131.45(1C),130.73(1C),130.27(2C),129.03(2C),128.16(1C),128.09(1C),127.81(1C),127.05(1C),126.10(1C),125.80(1C),125.07(1C),63.89(1C).[0090]实施例4 5-对甲氧基苯基-1-萘甲肟醚(Y-4)的制备[0091]该制备方法如下：以1-萘甲酸为原料，首先合成5-溴-1-萘甲酸，经过Suzuki偶联反应，酰化反应与肟化反应，得到新型肟醚类衍生物Y-4，具体的合成方法按下列路线进行：
[0092]
I.100mL反应瓶中加入1-萘甲酸(1g，5.8mmol)，70℃下搅拌溶解，加入液溴(0.6mL，11.8mmol)，溶解在冰醋酸中，120℃下回流搅拌40h，TLC监控反应完后，冷却抽滤，以正己烷冲洗滤饼(3次，20mL/次)，收集滤饼真空干燥2h，得中间产物1，产率60％。[0094]II.100mL反应瓶中加入中间产物1(714mg，2.86mmol)，对甲氧基苯硼酸(517mg，3.4mmol)，十二水合磷酸钠(3.8g，10mmol)溶解在50％的异丙醇溶液(100mL)中，加入Pd/C(0.003g)，氮气保护，室温搅拌下反应12h。待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产
15
[0093]
CN 108314630 A
说 明 书
10/12页
物7，产率70％。
[0095]III.100mL反应瓶中加入中间产物7(556mg，2mmol)，草酰氯(635mg，5mmol)，溶解在50mL无水二氯甲烷中，氮气保护，室温搅拌下反应6h，待反应液澄清后，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物6，产率98％。
[0096]IV.100mL反应瓶中加入中间产物8(594mg，2mmol)，甲氧基胺盐酸盐(202mg，2.4mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，溶解在40mL溶剂(乙酸乙酯：水＝1:1)中室温搅拌反应2-3h，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-4，产率55％。
1[0097]产品Y-4为白色粉末状固体(338mg，22.6％)，H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,
1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.0Hz,1H),7.62(d,J＝21.4Hz,2H),7.56–7.43(m,2H),7.38(s,2H),7.11(d,J＝4.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.00(1C),159.26(1C),140.22(1C),132.57(1C),132.41(1C),131.68(1C),131.41(2C),130.79(1C),128.27(1C),127.76(1C),127.05(1C),126.02(1C),125.63(1C),124.70(1C),114.47(2C),63.88(1C),55.68(1C).[0098]实施例5 5-对乙氧基苯基-1-萘甲肟醚(Y-5)的制备[0099]该制备方法为：以1-萘甲酸为原料，首先合成5-溴-1-萘甲酸，经过Suzuki偶联反应，酰化反应与肟化反应，得到新型肟醚类衍生物Y-5，具体的合成方法按下列路线进行：
[0100]
I.100mL反应瓶中加入1-萘甲酸(1g，5.8mmol)，70℃下搅拌溶解，加入液溴(0.6mL，11.8mmol)，120℃下回流搅拌40h，TLC监控反应完后，冷却抽滤，以正己烷冲洗滤饼(3次，20mL/次)，收集滤饼真空干燥2h，得中间产物1，产率60％。[0102]II.100mL反应瓶中加入中间产物1(714mg，2.86mmol)，对乙氧基苯硼酸(564mg，3.4mmol)，十二水合磷酸钠(3.8g，10mmol)溶解在50％的异丙醇溶液(100mL)中，加入Pd/C(0.003g)，氮气保护，室温搅拌下反应12h。待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物9，产率70％。
[0103]III.100mL反应瓶中加入中间产物9(584mg，2mmol)，草酰氯(635mg，5mmol)，溶解在50mL无水二氯甲烷中，氮气保护，室温搅拌下反应6h，待反应液澄清后，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物6，产率98％。
[0104]IV.100mL反应瓶中加入中间产物10(622mg，2mmol)，甲氧基胺盐酸盐(202mg，2.4mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，溶解在40mL溶剂(乙酸乙酯：水＝1:1)中室温搅拌反应2-3h，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-5，产率55％。
16
[0101]
CN 108314630 A[0105]
说 明 书
11/12页
产品Y-5为白色粉末状固体(353mg，22.6％)，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.71(s,
1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝20.6Hz,2H),7.49(dd,J＝20.4,6.0Hz,2H),7.37(d,J＝7.5Hz,2H),7.09(d,J＝7.7Hz,2H),4.12(d,J＝4.1Hz,2H),3.82(s,3H),1.39(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.00(1C),158.54(1C),140.25(1C),132.58(1C),132.27(1C),131.68(1C),131.40(2C),130.80(1C),128.27(1C),127.74(1C),127.05(1C),126.03(1C),125.62(1C),124.68(1C),114.91(2C),63.88(1C),63.60(1C),15.19(1C).
[0106]实施例6 3-5-乙基(E)-1-萘甲肟醚(Y-6)的制备[0107]该制备方法如下：以1-萘甲酸为原料，首先合成5-溴-1-萘甲酸，经过Heck偶联反应，酰化反应与肟化反应，得到新型肟醚类衍生物Y-6，具体的
[0108]
合成方法按下列路线进行：
[0110]I.100mL反应瓶中加入1-萘甲酸(1g，5.8mmol)，70℃下搅拌溶解，加入液溴(0.6mL，11.8mmol)，120℃下回流搅拌40h，TLC监控反应完后，冷却抽滤，以正己烷冲洗滤饼(3次，20mL/次)，收集滤饼真空干燥2h，得中间产物1，产率60％。[0111]II.100mL反应瓶中加入中间产物1(910mg，3.6mmol)，丙烯酸乙酯(430mg，4.3mmol)溶解在25mL甲苯溶液中，5‰Pd(OAc)2(0.028g)，氮气保护，微波反应器内90℃下反应。待反应完成后，取出反应液，以10％稀盐酸酸化到pH≤2，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥得中间产物11，产率55％。[0112]III.100mL反应瓶中加入中间产物11(540mg，2mmol)草酰氯(635mg，5mmol)，溶解在50mL无水二氯甲烷中，氮气保护，室温搅拌下反应8h，待反应液澄清后，随后蒸出溶剂，真空干燥10min，得到中间产物12，产率98％。
[0113]IV.100mL反应瓶中加入中间产物12(578mg，2mmol)，甲氧基胺盐酸盐(202mg，2.4mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，溶解在40mL溶剂(乙酸乙酯：水＝1:1)中室温搅拌反应2-3h，TLC监控反应完后，以乙酸乙酯作为有机相萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩剩余物加压柱层析得到Y-6，产率55％。
1[0114]产品Y-6为淡黄色粉末状固体(329mg，总产率18％)，H NMR(400MHz,DMSO)δ11.75
(s,1H),8.46(d,J＝15.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝6.7Hz,1H),7.66(s,3H),6.72(d,J＝15.5Hz,1H),4.34–4.17(m,2H),3.81(s,3H),1.30(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.44(1C),165.73(1C),141.01(1C),132.82(1C),131.81(1C),131.30(1C),130.61(1C),127.86(1C),127.23(1C),126.61(1C),126.48(1C),126.29(1C),125.98(1C),121.90(1C),63.90(1C),60.74(1C),14.70(1C).
[0109]
17
CN 108314630 A[0115][0116]
说 明 书
12/12页
实施例7体外抗肿瘤活性实验
选择人结肠癌HCT-116细胞为靶细胞，用5-F-尿嘧啶为阳性对照药，用MTT比色法
测定化合物细胞毒性。去0.25％胰蛋白酶硝化单层培养的HCT-116细胞，用含10％胎牛血清培养基调整细胞数为8*104～1.2*105的单细胞悬液，以每孔100μL接种于96孔培养板中。将培养板放入37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养，24小时后，用注射器吸去孔内上清液，分别加入40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM的待测药物(Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5)每个浓度5个复孔，每孔100μL。实验设空白对照组，阴性对照组，阳性对照组。继续放入CO2培养箱，在37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养72h。培养72h后，每孔加入MTT(5mg/mL)20μL，37℃继续培养4h。终止培养，用注射器吸去孔内上清液，每孔加入100μL DMSO溶解甲臜沉淀，在Multiskan酶标仪上测定490nm处各孔吸光度(A)值。[0118]选用GraphPad Prism6.01软件处理数据，计算化合物对细胞的抑制率，重复测定3次，取平均值为最终结果，如下表所示：
[0119]
[0117]
化合物HCT-116IC50/μM5-F-脲嘧啶5.06Y-14.84Y-2＞10Y-3＞10Y-4＞10Y-54.27
[0120]如在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定成分或方法。本领域技术人员应可理解，不同地区可能会用不同名词来称呼同一个成分。本说明书及权利要求并不以名称的差异来作为区分成分的方式。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内，本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题，基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然所述描述乃以说明本申请的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。[0121]还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的商品或者系统不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种商品或者系统所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的商品或者系统中还存在另外的相同要素。
[0122]上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。
18
因篇幅问题不能全部显示，请点此查看更多更全内容