可治性罕见病—假性甲状旁腺功能减退症
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可治性罕见病—假性甲状旁腺功能减退症
一、疾病描述
假性甲状旁腺功能减低症(pseudohypoparathyroidism,PHP)是一类遗传性疾病,患者血清甲状旁腺激素(PTH)水平升高,但靶器官对PTH的生物作用反应不完全或反应减弱。这导致PTH功能异常,引起低血钙和高血磷,表现类似真正的甲状旁腺功能减退。PTH主要通过作用于肾脏远端小管提高钙的重吸收,激活骨吸收和增加骨化三醇合成来提高细胞外液的钙浓度。同时,PTH还通过抑制肾小球磷酸盐的重吸收来调节磷的代谢。当PTH功能下降时,钙磷代谢失衡,引发相关症状。
研究发现,GNAS基因的表达缺陷与PHP的发生有关。GNAS基因编码G蛋白α亚单位Gsα,其组织特异性表达受基因组印记基因,来自母源或父源的等位基因转录和表达形成差异。PHP根据临床和实验室特征分为不同类型,如PHP1、PHP2、进展性骨发育异常(POH)和假假性甲状旁腺功能减低症(pseudopseudohypoparathyroidism,PPHP)。PHP1又细分为PHPla、PHPlb、PHPlc三型。PHP的发病率不详,女性患者发病率约为男性的2倍,发病年龄从婴儿到老年不等。
二、临床特征
PHP临床特征各异,PHPla型患者表现出典型的奥尔布赖特遗传性骨发育不良(AHO)表型,包括矮小、圆脸、肥胖、手指和足趾缩短,牙齿发育异常,以及软组织钙化/骨化。可能伴有嗅觉、听觉、味觉、视觉异常,低钙血症引起肌肉疼痛、痉挛、手足抽搐、惊厥或癫痫发作,Chvostek征和(或)Trousseau征阳性。儿童和青少年可能表现为无症状性低钙血症。部分患者尿钙水平正常。
PHPlb型患者无AHO表型或仅有轻微的短指/趾,低钙的严重程度在同一家系患者间存在差异。有些患者仅肾脏对PTH缺乏反应,而骨对PTH的反应正常。实验室检查显示尿磷和尿cAMP对外源性PTH反应差。有些患者存在部分性TSH抵抗。
PHPlc型患者临床和实验室表现与PHPla型相似,即AHO表型、早发的肥胖、尿cAMP对外源性PTH反应差,但目前尚无法通过常规体外方法证实Gsɑ活性降低。PHP2型患者无AHO表型,实验室检查特点是对外源性PTH的尿cAMP反应正常,尿磷反应差。临床和生化特点与维生素D缺乏相似。PPHP患者有AHO表型,但尿磷和尿cAMP对PTH反应正常。POH患者无AHO表型,其特点是皮肤、皮下组织及深部结缔组织肌肉、肌腱等部位钙化,严重者影响关节活动。
三、诊断
鉴别诊断PHP的不同类型,需综合AHO表型、低血钙的临床症状、其他肽类激素抵抗、异位钙化表现,结合实验室检查血钙降低、血磷和PTH升高等指标。心电图检查可能显示低钙相关的QT间期延长,影像学检查可发现AHO的手足特征性表现和软组织钙化。PTH刺激试验通过给受试者静脉或皮下注射rh-PTH后,比较用药前后尿cAMP、尿磷浓度变化,判断正常反应。此外,GNAS基因分析有助于明确PHP的基因缺陷。
四、鉴别诊断
假性甲状旁腺功能减低症需与继发性甲状旁腺功能亢进、真性甲状旁腺功能减低症、维生素D缺乏、低镁血症等疾病相鉴别。鉴别关键在于临床症状、血钙、血磷、PTH水平以及激素抵抗程度等。
五、治疗
治疗目标为维持血清总钙和离子钙在正常参考值范围内,抑制过高的PTH水平。对于严重低血钙,应立即给予静脉补钙。对于新生儿、婴儿和儿童,推荐剂量为0.5~1 mL/kg 10%葡萄糖酸钙(最大剂量不超过10 mL),缓慢静脉注射,注意监测心脏功能和避免药液渗漏。根据患者情况,应尽快口服补充钙剂和1a-羟化维生素D如骨化三醇,并定期检测血钙和尿钙水平。高血磷会随着低血钙的纠正而下降,但可能滞后。
对于合并其他肽类激素抵抗的患者,应同时补充相应激素。肥胖的治疗主要通过生活方式干预。骨发育异常的治疗目前无特定方法。睡眠呼吸暂停的高发病率应引起重视。对于性发育迟缓,可考虑性激素替代治疗。遗传因素导致的肥胖治疗困难。
六、典型病例
一位14岁6个月的女童,自幼肥胖和生长缓慢,至今未有月经。她出生体重3.4 kg,身高50 cm,无特殊病史,性格温和。实验室检查显示血钙2.25 mmol/L、血磷1.9 mmol/L、PTH 40.1 pmol/L,其余激素和生化指标正常。影像学检查发现骨骺已闭合,骨密度异常。基因检测发现患儿GNAS基因存在剪接位点变异c.659+1G>C(杂合)。临床表现符合假性甲状旁腺功能减低症的诊断。
患者补充左旋甲状腺素,通过饮食调整和增加运动控制体重,血钙水平正常,无低血钙临床症状。性发育缓慢,通过补充雌激素和孕激素进行人工周期治疗,性征发育正常,患者心态阳光,社交能力正常,仍持续随访。